Curs 8 MG Bolile Genetice

  • Published on
    11-Oct-2015

  • View
    7

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

<ul><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 1/37</p><p>1</p><p>BOLILE GENETICE</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 2/37</p><p>2</p><p>1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare</p><p>a) Definiia bolilor genetice</p><p> Boal =orice alterare major a structurii i/saufunciei normale a organismului.</p><p> Cauze: factori de mediu (f.m.) factori genetici(f.g.)(mutaii);</p><p> Clasificare etiologic:</p><p> boli genetice f.g. boli multifactoriale f.g + f.m.</p><p> boli ecologice (negenetice) f.m.</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 3/37</p><p>3</p><p>BOLI:</p><p>- genetice</p><p>- multifactoriale</p><p>- ecologice</p><p> Mutaiilereprezint o cauz majorde boalsaupredispoziiela boal.</p><p>n bolile ecologice- efectele agresiunilor exogene suntinfluenate de GENOTIP, ce determin:</p><p> un mod specific de rspunsla agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)</p><p> manifestarea i gravitateaa mbolnvirilor.</p><p> Aproape toate bolile umane au ocomponent genetic,mai mare sau mai mic.BOLILE GENETICE =</p><p>boli determinate saucondiionatede mutaii</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 4/37</p><p>4</p><p>b). Importana bolilor geneticen practica medical</p><p> Argumente:</p><p>1) BG sunt numeroase:</p><p>- peste 10.000;</p><p>- unele frecvente (1:5001:10.000), altele mai rare;</p><p>2) BG sunt diversepot afecta orice organ, la oricevrst:</p><p>- se regsesc n toate specialitile!!!.</p><p>3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !nIai:n fiecare zi se nate un copil afectat;</p><p>n Romania: 7200 nn/ an;</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 5/37</p><p>5</p><p>Importana bolilor genetice n practica medical</p><p> Argumente:</p><p>4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicapfizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante</p><p>5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate(infantil) 30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;</p><p> 10% din internrile n spitalele de aduli;</p><p> 10-30% din tulburrile de reproducere;</p><p> ~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).</p><p>Concluzie: bolile genetice reprezint oproblem major de sntate public</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 6/37</p><p>6</p><p>Bolile genetice reprezinto problem major de</p><p>sntate public i n ROMNIA</p><p> Specialitate medical distinct =GENETIC MEDICAL (1996)</p><p> CENTRE DE GENETIC MEDICAL</p><p>doar pe hrtie lips definanare</p><p> Programe naionale de profilaxie abolilor genetice (2003)</p><p>CENTRUL DE GENETIC MEDICALIAI</p><p>Spitalul de copii(consult i sfat</p><p>genetic)</p><p>MaternitateaCuza Vod(consult i sfat</p><p>genetic)</p><p>Laborator-Citogenetic</p><p>-postnatal-tumoral</p><p>- Dgn. molecular</p><p>Laboratorcitogenetic</p><p>prenatal</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 7/377</p><p>c). Clasificarea bolilor genetice</p><p>n funcie de tipul de mutaii, de localizareaiaciunealor cinci categorii :boli cromozomiale,</p><p>boli monogenice (mendeliene sau moleculare),boli mitocondriale,</p><p>boli multifactoriale,</p><p>boli prinmutaiisomatice.</p><p>Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice saucromozomiale)determinate de rearanjarea genomului prin</p><p>recombinare omoloag nealelic(v. capitolul 6)</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 8/378</p><p>(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)</p><p> B. crz. - produsede anomaliin numrul saustructuracromozomilor:vizibile(!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.</p><p>Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);</p><p>sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).NU sunt ereditare (rare excepii).</p><p> Frecvena anomaliilor cromozomiale:gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)</p><p>25 % (ovule)embrioni (std. preimplantator) 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %nou-nscui mori 10%nou-nscui vii 0,7 1 % (&gt;1:140)</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 9/379</p><p>Anomaliile cromozomialeconsecine fenotipice</p><p> 48 % = anomalii crz.neechilibrate(~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale</p><p>anomalii de dozaj genic(segm.crz./gene N)fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)</p><p> 52 %= anomalii crz.echilibrate</p><p>(t; ins; inv;)fenotip normal;</p><p> tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,nn mori, nn vii plurimalformai.</p><p>Anomaliile cromozomiale suntprincipalele cauze alemalformaiilorcongenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau</p><p>de reproducere(sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).</p><p>(~1:250 persoane N !!!)</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 10/37</p><p>10</p><p>(2). Bolile monogenice(B. MG)</p><p> B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sauambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efectmajor protein anormal.</p><p> B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea</p><p>generaiilor: AD, AR, LX boli mendeliene.- ex.,AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;</p><p>- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;</p><p>- ex., LX (XaY):hemofilia.</p><p>Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,actualizat permanent)</p><p> www.ncbi.nlm.nih.gov/omim</p><p>Ex., Cystic fibrosisOMIM # 219700</p><p>National Center for Biotechnology</p><p>Information ; National Library of</p><p>Medecine ; National Institut of Health</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 11/37</p><p>11</p><p>Bolile monogenice(B. MG) n ~ 40% b. MG.genaa fost</p><p>localizat clonat i secunoate defectul primar =proteina anormal BOLIMOLECULARE.</p><p> Numeroase(~ 10.000 dar nr.</p><p>va crete)i diverse Frecvenglobal: 2%</p><p> unele sunt frecvente:</p><p> HF (2),</p><p>ADPKD (1)</p><p> sdr. cancer de snereditar (0,5),</p><p> HNPCC (0,5),</p><p> mucoviscidoza (0,2)</p><p>Sursa Frec-ven%o</p><p>AD%o</p><p>AR%o</p><p>LX%o</p><p>Nr.entiti</p><p>Carter,1977</p><p>10 7 2,5 0,5 2500</p><p>Baird,1988</p><p>20,0 10,9 4,2 2,5</p><p>OMIM,</p><p>1998</p><p>8544 527 9158</p><p>Connor,Ferguson-Smith,1998</p><p>24,0</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 12/37</p><p>12</p><p>(3). Bolile mitocondriale(B. Mit)</p><p> Produse prin mutaiigerminale n genomul</p><p>mitocondrialAfecteaz producerea de</p><p>energie,n muchi i nervi.</p><p> 60 de boli neuro-musculare</p><p> Transmisie maternal*: mam B toi copiii B</p><p> tat B toi copiii S</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 13/37</p><p>13</p><p>Mutaiilemitocondriale</p><p>Mutaiile dobnditealegenomului mitocondrial frecvente</p><p>Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mareca n ADN nuclear:</p><p>n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen</p><p>mutaii; ADN mitnu are histonei nici mecanisme de reparare.</p><p> Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:</p><p> senescen,</p><p> boli degenerativeale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,diabetul zaharat tip II</p><p> cancer.</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 14/37</p><p>14</p><p>(4). Bolile multifactoriale(B. MF)</p><p> B. MF(complexe)produse deinteraciuneacomplex, nproporii diferite, dintre factoriigenetici ( predispoziie</p><p>genetic) i factorii de mediu PG+ M = BOAL</p><p> PREDISPOZIIA GENETIC: determinatpoligenic sau</p><p>oligogenic(1-2 gene</p><p>majore+gene modificatoare); se distribuie n populaie subforma curbei Gauss. Cnd sedepete un prag boal(Modelul distribuiei continuecu PRAG)</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 15/37</p><p>15</p><p>Bolile multifactoriale(B. MF)</p><p> B. MFpot avea odistribuie familial,dar NU se transmit mendelian</p><p> B. MFsunt relativ frecvente (3-5%):</p><p> la copilmalformaiile congenitale izolate +bol i psih ice</p><p> la adult boli comune ale adultului: boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat,</p><p> boala ulceroas schizofrenia</p><p> boala canceroas etc</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 16/37</p><p>16</p><p>Bolile multifactoriale(B. MF)</p><p> PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+M= B.MF):</p><p> Identificarea genelorde predispoziie; Depistarea indivizilorcu PG;</p><p> Evitarea agenilor de mediu.</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 17/37</p><p>17</p><p>(5). Bolile prin mutaii somatice(B.MS)</p><p> Se produc postnatalprin mutaii somatice:</p><p>multiple, n gene diferite, succesive,</p><p> efect cumulativ.</p><p>Mutaiile sunt produse prin: erori de replicare ADN,</p><p> factori mutageni:</p><p>exogeni (ADN nuclear)</p><p>endogeni (ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 18/37</p><p>18</p><p>Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)</p><p> B. MS - caracteristici:</p><p> apar dup natere,</p><p> limitate la celulele somatice,</p><p> NU se transmitla descendeni,</p><p> Uneori, probandul poate moteni(de la unul dintre prini) o</p><p>mutaie iniial(important dar nu suficientpt producerea bolii) PG boal; ulterior,alte mutaii somatice boala (ex.,mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).</p><p> B. MS : procesul de senescen, majoritatea cancerelor,</p><p> multe boli autoimune, unele boli degenerative</p><p> Frecven: 25%din populaia peste 25 ani</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 19/37</p><p>19</p><p>2. CARACTERELE GENERALE I METODELEDE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE</p><p>Permit medicului practician s-i orientezediagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:</p><p>boala pacientului este determinat genetic ?</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 20/37</p><p>20</p><p>CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE</p><p>a). BG sunt determinate de mutaiigerminalesau somatice</p><p>Metode de identificare a mutaiilor: directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC) prin analiza ADN, prin analiza cromozomilor;</p><p> indirecte prin studiul efectelor primare(protein anormal) sau efectelor secundare (la nivel celular)</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 21/37</p><p>21</p><p>CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE</p><p>b) BGsuntcongenitale= determinate prenatal i prezente/ existente la nateredar manifeste clinic n diferiteperioade de via. Congenital nu nseamn obligatoriu genetic(ex. malformaii</p><p>congenitale produse de ageni externi); Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale</p><p>c) BGsunt deseorifamilialedar:</p><p>exist i forme sporadice(b. recesive sau b. dominante-prin mutaiinoi);</p><p> exist boli ne-genetice familiale(infecioase ex., tuberculoza;nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 22/37</p><p>22</p><p>CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE</p><p>d) BG pot fiereditare,n sensul de transmitere nsuccesiunea generaiilor. Genetic ereditar(exist BG care NU se transmit la</p><p>descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea) Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii</p><p>diferite(ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite nacest caz ereditare).</p><p>e) BG au o concordan mare lagemenii monozigoi(genotip identic)</p><p>Caracterul congenital, familial, ereditar se poate</p><p>stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 23/37</p><p>23</p><p>ANAMNEZA FAMILIAL</p><p> AF= informaiidespre: relaiilebiologice i</p><p>social/legale, starea fizici mentalsaufuncia reproductivaindivizilor unei familii</p><p> Informaiile se nregistreazntr-o form standardizat=arbore genealogic</p><p>(v. LP !!!)</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 24/37</p><p>24</p><p>ANAMNEZA FAMILIAL</p><p>AFpoate furniza date utilepentru:diagnosticulmedical,</p><p>strategiile de testare,</p><p>modul de transmitere a bolii,</p><p> risculde recuren, identificarea persoanelor sntoase cu risccrescut</p><p>de a moteni / transmite gena mutant.</p><p> A nu reui s obii un is tor ic fam i l ial corect</p><p>este un exemplu de greeal medical, care</p><p>uneor i poate f i o neglijen criminal(Child,</p><p>1982)</p><p>n epoca medicinii genomice ..The Family History, more important thenever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 25/37</p><p>25</p><p>3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINAACTUAL</p><p>U.M.F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 26/37</p><p>26</p><p>RELAIA modern MEDIC PACIENTcapt o nou dimensiune</p><p>ABORDAREA GENETIC Pe primul plan nu este boala ciBOLNAVUL, unicprin</p><p>ereditatea sa i mediul n care a trit el este un omvulnerabi l! care face boala n stilul lui caracteristic</p><p>(NU exist boli ci numai BOLNAVI)</p><p> Tratamentul este adaptat la bolnav(medicina</p><p>personalizat)</p><p> Se dezvolt predicia i prevenia personalizat;...pstrarea sntii va fi mai important decttratarea bolii medicina omului sntos.</p><p>U.M.F IAI</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 27/37</p><p>27</p><p>U.M.F IAI</p><p> la binomul medic bolnav se adaug o a treiadimensiune: familia bolnavului</p><p>NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 28/37</p><p>28</p><p>ABORDAREA GENETICse bazeaz pe 3 principii majore</p><p>(ce determin aciuni distincte):</p><p>1. pacientul are o anumit individualitate biologic,</p><p>determinat de ereditate + mediu2. n marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,</p><p>determinani sau favorizani,</p><p>3. genele mutante se transmitla alte persoane din familie </p><p>risc de boal.</p><p>U.M.F IAI</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 29/37</p><p>29</p><p>(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC</p><p>a) rspunsul specific la agresiunile mediului:rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa</p><p>bol i i;b) manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii</p><p>nu exist boli ci numai bolnavi;</p><p>c) rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav</p><p>capacitate de metabolizare i eliminare a compuilorchimici (farmacogenetica)</p><p>Pe primul plan esteBOLNAVUL, unicprin ereditatea sa i</p><p>mediul n care a trit el este un om vulnerabil !</p><p>U.M.F IAI</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 30/37</p><p>30</p><p>(2). NATURA GENETIC A BOLII</p><p> Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru:</p><p>- determinarea evoluieii prognosticului,-ngrijirea bolnavului,</p><p>- stabilirea riscului geneticde recuren n familia lui.</p><p>U.M.F IAI</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 31/37</p><p>31</p><p>(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE.</p><p> Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelormutante la ali membri ai familiei.</p><p> Nu exist boli ci numai ... familii de bolnavi</p><p> Medicul practician (de familie sau specialist)trebuie s seimplice, direct sau indirect, n familia bolnavului;</p><p> s informezebolnavul / familia sa;</p><p> s evaluezecel puin rudele de gradul I</p><p> s identifice alte cazuri nediagnosticate</p><p>(deseori oligo-simptomatice),</p><p> s identifice persoanele sntoase dar cu riscde a fi motenitgena mutant;</p><p> s le acorde sprijinulnecesar.</p><p> sfat genetic,</p><p>diagnostic prenatal sau presimptomatic</p><p>U.M.F IAI</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 32/37</p><p>32</p><p>4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA IFARMACOGENOMICA</p><p>ECOGENETICAstudiaz:</p><p>Variaiile la aciunea unor factori de mediu difereneindividuale de rspuns</p><p>determinate la agresiunigenetic</p><p>Variante alelice</p><p>normale /anormale</p><p>Proteine/enzime</p><p>cu activitate</p><p>diferit</p><p>U.M.F IAI</p><p>Alimente(lapte, fructoz,</p><p>gluten, sare etc)</p><p>Alcool</p><p>InfeciiHidrocarburipoliciclice</p><p>Pulberi</p><p>Alergeni</p><p>MEDICAMENTE</p><p>intoleran</p><p>boli</p><p>Vulnerabilitate</p><p>Rezisten</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 33/37</p><p>33</p><p>FARMACOGENETICAstudiaz:</p><p>Variaiile la aciunea unor MEDICAMENTE diferene</p><p>individuale de rspuns</p><p>determinate TRATAMENTgenetic</p><p>Variante alelice</p><p>normale /anormale</p><p>Proteine/enzime</p><p>cu activitate</p><p>metabolic</p><p>diferit</p><p>U.M.F IAI</p><p>O DOZ STANDARD:</p><p>EFICACE</p><p>la unii bolnavi</p><p>INEFICACE</p><p>la ali bolnavi</p><p>REACII ADVERSE</p><p>(SUA:anual -2,2 mil. B</p><p>+ 100.000 decese)</p><p>nbuntireasiguraneiprescripiei</p><p>i eficacitiiterapiei</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 34/37</p><p>34</p><p>U.M.F IAI</p><p>FARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICA</p><p> Studiaz variaiile aleliceale unor gene implicate n farmacocinetica</p><p>unor medicamente: absorbie, distribuie,metabolism, excreie </p><p>relaia doz concentraieplasmatic / tisualr </p><p> produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti</p><p> la un grup de persoane. medicamentul potrivit pentru</p><p>o anumit boal</p><p> Studiaz variaiile genomului(polimorfisme ADN)</p><p> implicate n farmacodinamia</p><p>unor medicamente transport, mecanism aciune,inte (enzime/receptori) relaia doz efect</p><p> produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti</p><p>la o anumit persoan medicamentu l potr iv i t pentru</p><p>pacientul potr iv i t la t impulpotr iv i t</p><p>(terapie personalizat)</p><p>U M F IAI</p></li><li><p>5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice</p><p> 35/37</p><p>35</p><p>U.M.F IAI</p><p>FARMACOGENOMICA</p><p> Ex., Consecinele funcional...</p></li></ul>