Curs 8 MG Bolile Genetice

  • View
    7

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    1/37

    1

    BOLILE GENETICE

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    2/37

    2

    1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare

    a) Definiia bolilor genetice

    Boal =orice alterare major a structurii i/saufunciei normale a organismului.

    Cauze: factori de mediu (f.m.) factori genetici(f.g.)(mutaii);

    Clasificare etiologic:

    boli genetice f.g. boli multifactoriale f.g + f.m.

    boli ecologice (negenetice) f.m.

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    3/37

    3

    BOLI:

    - genetice

    - multifactoriale

    - ecologice

    Mutaiilereprezint o cauz majorde boalsaupredispoziiela boal.

    n bolile ecologice- efectele agresiunilor exogene suntinfluenate de GENOTIP, ce determin:

    un mod specific de rspunsla agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)

    manifestarea i gravitateaa mbolnvirilor.

    Aproape toate bolile umane au ocomponent genetic,mai mare sau mai mic.BOLILE GENETICE =

    boli determinate saucondiionatede mutaii

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    4/37

    4

    b). Importana bolilor geneticen practica medical

    Argumente:

    1) BG sunt numeroase:

    - peste 10.000;

    - unele frecvente (1:5001:10.000), altele mai rare;

    2) BG sunt diversepot afecta orice organ, la oricevrst:

    - se regsesc n toate specialitile!!!.

    3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !nIai:n fiecare zi se nate un copil afectat;

    n Romania: 7200 nn/ an;

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    5/37

    5

    Importana bolilor genetice n practica medical

    Argumente:

    4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicapfizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante

    5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate(infantil) 30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;

    10% din internrile n spitalele de aduli;

    10-30% din tulburrile de reproducere;

    ~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).

    Concluzie: bolile genetice reprezint oproblem major de sntate public

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    6/37

    6

    Bolile genetice reprezinto problem major de

    sntate public i n ROMNIA

    Specialitate medical distinct =GENETIC MEDICAL (1996)

    CENTRE DE GENETIC MEDICAL

    doar pe hrtie lips definanare

    Programe naionale de profilaxie abolilor genetice (2003)

    CENTRUL DE GENETIC MEDICALIAI

    Spitalul de copii(consult i sfat

    genetic)

    MaternitateaCuza Vod(consult i sfat

    genetic)

    Laborator-Citogenetic

    -postnatal-tumoral

    - Dgn. molecular

    Laboratorcitogenetic

    prenatal

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    7/377

    c). Clasificarea bolilor genetice

    n funcie de tipul de mutaii, de localizareaiaciunealor cinci categorii :boli cromozomiale,

    boli monogenice (mendeliene sau moleculare),boli mitocondriale,

    boli multifactoriale,

    boli prinmutaiisomatice.

    Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice saucromozomiale)determinate de rearanjarea genomului prin

    recombinare omoloag nealelic(v. capitolul 6)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    8/378

    (1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

    B. crz. - produsede anomaliin numrul saustructuracromozomilor:vizibile(!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.

    Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);

    sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).NU sunt ereditare (rare excepii).

    Frecvena anomaliilor cromozomiale:gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)

    25 % (ovule)embrioni (std. preimplantator) 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %nou-nscui mori 10%nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    9/379

    Anomaliile cromozomialeconsecine fenotipice

    48 % = anomalii crz.neechilibrate(~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale

    anomalii de dozaj genic(segm.crz./gene N)fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)

    52 %= anomalii crz.echilibrate

    (t; ins; inv;)fenotip normal;

    tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,nn mori, nn vii plurimalformai.

    Anomaliile cromozomiale suntprincipalele cauze alemalformaiilorcongenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau

    de reproducere(sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

    (~1:250 persoane N !!!)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    10/37

    10

    (2). Bolile monogenice(B. MG)

    B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sauambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efectmajor protein anormal.

    B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea

    generaiilor: AD, AR, LX boli mendeliene.- ex.,AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;

    - ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;

    - ex., LX (XaY):hemofilia.

    Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,actualizat permanent)

    www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

    Ex., Cystic fibrosisOMIM # 219700

    National Center for Biotechnology

    Information ; National Library of

    Medecine ; National Institut of Health

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    11/37

    11

    Bolile monogenice(B. MG) n ~ 40% b. MG.genaa fost

    localizat clonat i secunoate defectul primar =proteina anormal BOLIMOLECULARE.

    Numeroase(~ 10.000 dar nr.

    va crete)i diverse Frecvenglobal: 2%

    unele sunt frecvente:

    HF (2),

    ADPKD (1)

    sdr. cancer de snereditar (0,5),

    HNPCC (0,5),

    mucoviscidoza (0,2)

    Sursa Frec-ven%o

    AD%o

    AR%o

    LX%o

    Nr.entiti

    Carter,1977

    10 7 2,5 0,5 2500

    Baird,1988

    20,0 10,9 4,2 2,5

    OMIM,

    1998

    8544 527 9158

    Connor,Ferguson-Smith,1998

    24,0

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    12/37

    12

    (3). Bolile mitocondriale(B. Mit)

    Produse prin mutaiigerminale n genomul

    mitocondrialAfecteaz producerea de

    energie,n muchi i nervi.

    60 de boli neuro-musculare

    Transmisie maternal*: mam B toi copiii B

    tat B toi copiii S

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    13/37

    13

    Mutaiilemitocondriale

    Mutaiile dobnditealegenomului mitocondrial frecvente

    Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mareca n ADN nuclear:

    n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen

    mutaii; ADN mitnu are histonei nici mecanisme de reparare.

    Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:

    senescen,

    boli degenerativeale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,diabetul zaharat tip II

    cancer.

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    14/37

    14

    (4). Bolile multifactoriale(B. MF)

    B. MF(complexe)produse deinteraciuneacomplex, nproporii diferite, dintre factoriigenetici ( predispoziie

    genetic) i factorii de mediu PG+ M = BOAL

    PREDISPOZIIA GENETIC: determinatpoligenic sau

    oligogenic(1-2 gene

    majore+gene modificatoare); se distribuie n populaie subforma curbei Gauss. Cnd sedepete un prag boal(Modelul distribuiei continuecu PRAG)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    15/37

    15

    Bolile multifactoriale(B. MF)

    B. MFpot avea odistribuie familial,dar NU se transmit mendelian

    B. MFsunt relativ frecvente (3-5%):

    la copilmalformaiile congenitale izolate +bol i psih ice

    la adult boli comune ale adultului: boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat,

    boala ulceroas schizofrenia

    boala canceroas etc

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    16/37

    16

    Bolile multifactoriale(B. MF)

    PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+M= B.MF):

    Identificarea genelorde predispoziie; Depistarea indivizilorcu PG;

    Evitarea agenilor de mediu.

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    17/37

    17

    (5). Bolile prin mutaii somatice(B.MS)

    Se produc postnatalprin mutaii somatice:

    multiple, n gene diferite, succesive,

    efect cumulativ.

    Mutaiile sunt produse prin: erori de replicare ADN,

    factori mutageni:

    exogeni (ADN nuclear)

    endogeni (ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    18/37

    18

    Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)

    B. MS - caracteristici:

    apar dup natere,

    limitate la celulele somatice,

    NU se transmitla descendeni,

    Uneori, probandul poate moteni(de la unul dintre prini) o

    mutaie iniial(important dar nu suficientpt producerea bolii) PG boal; ulterior,alte mutaii somatice boala (ex.,mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).

    B. MS : procesul de senescen, majoritatea cancerelor,

    multe boli autoimune, unele boli degenerative

    Frecven: 25%din populaia peste 25 ani

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    19/37

    19

    2. CARACTERELE GENERALE I METODELEDE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

    Permit medicului practician s-i orientezediagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:

    boala pacientului este determinat genetic ?

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    20/37

    20

    CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR