Curs 8 MG Bolile Genetice

  • Published on
    11-Oct-2015

  • View
    7

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    1/37

    1

    BOLILE GENETICE

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    2/37

    2

    1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare

    a) Definiia bolilor genetice

    Boal =orice alterare major a structurii i/saufunciei normale a organismului.

    Cauze: factori de mediu (f.m.) factori genetici(f.g.)(mutaii);

    Clasificare etiologic:

    boli genetice f.g. boli multifactoriale f.g + f.m.

    boli ecologice (negenetice) f.m.

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    3/37

    3

    BOLI:

    - genetice

    - multifactoriale

    - ecologice

    Mutaiilereprezint o cauz majorde boalsaupredispoziiela boal.

    n bolile ecologice- efectele agresiunilor exogene suntinfluenate de GENOTIP, ce determin:

    un mod specific de rspunsla agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)

    manifestarea i gravitateaa mbolnvirilor.

    Aproape toate bolile umane au ocomponent genetic,mai mare sau mai mic.BOLILE GENETICE =

    boli determinate saucondiionatede mutaii

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    4/37

    4

    b). Importana bolilor geneticen practica medical

    Argumente:

    1) BG sunt numeroase:

    - peste 10.000;

    - unele frecvente (1:5001:10.000), altele mai rare;

    2) BG sunt diversepot afecta orice organ, la oricevrst:

    - se regsesc n toate specialitile!!!.

    3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !nIai:n fiecare zi se nate un copil afectat;

    n Romania: 7200 nn/ an;

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    5/37

    5

    Importana bolilor genetice n practica medical

    Argumente:

    4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicapfizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante

    5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate(infantil) 30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;

    10% din internrile n spitalele de aduli;

    10-30% din tulburrile de reproducere;

    ~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).

    Concluzie: bolile genetice reprezint oproblem major de sntate public

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    6/37

    6

    Bolile genetice reprezinto problem major de

    sntate public i n ROMNIA

    Specialitate medical distinct =GENETIC MEDICAL (1996)

    CENTRE DE GENETIC MEDICAL

    doar pe hrtie lips definanare

    Programe naionale de profilaxie abolilor genetice (2003)

    CENTRUL DE GENETIC MEDICALIAI

    Spitalul de copii(consult i sfat

    genetic)

    MaternitateaCuza Vod(consult i sfat

    genetic)

    Laborator-Citogenetic

    -postnatal-tumoral

    - Dgn. molecular

    Laboratorcitogenetic

    prenatal

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    7/377

    c). Clasificarea bolilor genetice

    n funcie de tipul de mutaii, de localizareaiaciunealor cinci categorii :boli cromozomiale,

    boli monogenice (mendeliene sau moleculare),boli mitocondriale,

    boli multifactoriale,

    boli prinmutaiisomatice.

    Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice saucromozomiale)determinate de rearanjarea genomului prin

    recombinare omoloag nealelic(v. capitolul 6)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    8/378

    (1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

    B. crz. - produsede anomaliin numrul saustructuracromozomilor:vizibile(!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.

    Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);

    sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).NU sunt ereditare (rare excepii).

    Frecvena anomaliilor cromozomiale:gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)

    25 % (ovule)embrioni (std. preimplantator) 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %nou-nscui mori 10%nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    9/379

    Anomaliile cromozomialeconsecine fenotipice

    48 % = anomalii crz.neechilibrate(~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale

    anomalii de dozaj genic(segm.crz./gene N)fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)

    52 %= anomalii crz.echilibrate

    (t; ins; inv;)fenotip normal;

    tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,nn mori, nn vii plurimalformai.

    Anomaliile cromozomiale suntprincipalele cauze alemalformaiilorcongenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau

    de reproducere(sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

    (~1:250 persoane N !!!)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    10/37

    10

    (2). Bolile monogenice(B. MG)

    B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sauambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efectmajor protein anormal.

    B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea

    generaiilor: AD, AR, LX boli mendeliene.- ex.,AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;

    - ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;

    - ex., LX (XaY):hemofilia.

    Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,actualizat permanent)

    www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

    Ex., Cystic fibrosisOMIM # 219700

    National Center for Biotechnology

    Information ; National Library of

    Medecine ; National Institut of Health

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    11/37

    11

    Bolile monogenice(B. MG) n ~ 40% b. MG.genaa fost

    localizat clonat i secunoate defectul primar =proteina anormal BOLIMOLECULARE.

    Numeroase(~ 10.000 dar nr.

    va crete)i diverse Frecvenglobal: 2%

    unele sunt frecvente:

    HF (2),

    ADPKD (1)

    sdr. cancer de snereditar (0,5),

    HNPCC (0,5),

    mucoviscidoza (0,2)

    Sursa Frec-ven%o

    AD%o

    AR%o

    LX%o

    Nr.entiti

    Carter,1977

    10 7 2,5 0,5 2500

    Baird,1988

    20,0 10,9 4,2 2,5

    OMIM,

    1998

    8544 527 9158

    Connor,Ferguson-Smith,1998

    24,0

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    12/37

    12

    (3). Bolile mitocondriale(B. Mit)

    Produse prin mutaiigerminale n genomul

    mitocondrialAfecteaz producerea de

    energie,n muchi i nervi.

    60 de boli neuro-musculare

    Transmisie maternal*: mam B toi copiii B

    tat B toi copiii S

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    13/37

    13

    Mutaiilemitocondriale

    Mutaiile dobnditealegenomului mitocondrial frecvente

    Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mareca n ADN nuclear:

    n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen

    mutaii; ADN mitnu are histonei nici mecanisme de reparare.

    Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:

    senescen,

    boli degenerativeale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,diabetul zaharat tip II

    cancer.

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    14/37

    14

    (4). Bolile multifactoriale(B. MF)

    B. MF(complexe)produse deinteraciuneacomplex, nproporii diferite, dintre factoriigenetici ( predispoziie

    genetic) i factorii de mediu PG+ M = BOAL

    PREDISPOZIIA GENETIC: determinatpoligenic sau

    oligogenic(1-2 gene

    majore+gene modificatoare); se distribuie n populaie subforma curbei Gauss. Cnd sedepete un prag boal(Modelul distribuiei continuecu PRAG)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    15/37

    15

    Bolile multifactoriale(B. MF)

    B. MFpot avea odistribuie familial,dar NU se transmit mendelian

    B. MFsunt relativ frecvente (3-5%):

    la copilmalformaiile congenitale izolate +bol i psih ice

    la adult boli comune ale adultului: boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat,

    boala ulceroas schizofrenia

    boala canceroas etc

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    16/37

    16

    Bolile multifactoriale(B. MF)

    PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+M= B.MF):

    Identificarea genelorde predispoziie; Depistarea indivizilorcu PG;

    Evitarea agenilor de mediu.

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    17/37

    17

    (5). Bolile prin mutaii somatice(B.MS)

    Se produc postnatalprin mutaii somatice:

    multiple, n gene diferite, succesive,

    efect cumulativ.

    Mutaiile sunt produse prin: erori de replicare ADN,

    factori mutageni:

    exogeni (ADN nuclear)

    endogeni (ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    18/37

    18

    Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)

    B. MS - caracteristici:

    apar dup natere,

    limitate la celulele somatice,

    NU se transmitla descendeni,

    Uneori, probandul poate moteni(de la unul dintre prini) o

    mutaie iniial(important dar nu suficientpt producerea bolii) PG boal; ulterior,alte mutaii somatice boala (ex.,mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).

    B. MS : procesul de senescen, majoritatea cancerelor,

    multe boli autoimune, unele boli degenerative

    Frecven: 25%din populaia peste 25 ani

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    19/37

    19

    2. CARACTERELE GENERALE I METODELEDE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

    Permit medicului practician s-i orientezediagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:

    boala pacientului este determinat genetic ?

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    20/37

    20

    CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

    a). BG sunt determinate de mutaiigerminalesau somatice

    Metode de identificare a mutaiilor: directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC) prin analiza ADN, prin analiza cromozomilor;

    indirecte prin studiul efectelor primare(protein anormal) sau efectelor secundare (la nivel celular)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    21/37

    21

    CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

    b) BGsuntcongenitale= determinate prenatal i prezente/ existente la nateredar manifeste clinic n diferiteperioade de via. Congenital nu nseamn obligatoriu genetic(ex. malformaii

    congenitale produse de ageni externi); Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

    c) BGsunt deseorifamilialedar:

    exist i forme sporadice(b. recesive sau b. dominante-prin mutaiinoi);

    exist boli ne-genetice familiale(infecioase ex., tuberculoza;nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    22/37

    22

    CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

    d) BG pot fiereditare,n sensul de transmitere nsuccesiunea generaiilor. Genetic ereditar(exist BG care NU se transmit la

    descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea) Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii

    diferite(ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite nacest caz ereditare).

    e) BG au o concordan mare lagemenii monozigoi(genotip identic)

    Caracterul congenital, familial, ereditar se poate

    stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    23/37

    23

    ANAMNEZA FAMILIAL

    AF= informaiidespre: relaiilebiologice i

    social/legale, starea fizici mentalsaufuncia reproductivaindivizilor unei familii

    Informaiile se nregistreazntr-o form standardizat=arbore genealogic

    (v. LP !!!)

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    24/37

    24

    ANAMNEZA FAMILIAL

    AFpoate furniza date utilepentru:diagnosticulmedical,

    strategiile de testare,

    modul de transmitere a bolii,

    risculde recuren, identificarea persoanelor sntoase cu risccrescut

    de a moteni / transmite gena mutant.

    A nu reui s obii un is tor ic fam i l ial corect

    este un exemplu de greeal medical, care

    uneor i poate f i o neglijen criminal(Child,

    1982)

    n epoca medicinii genomice ..The Family History, more important thenever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    25/37

    25

    3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINAACTUAL

    U.M.F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    26/37

    26

    RELAIA modern MEDIC PACIENTcapt o nou dimensiune

    ABORDAREA GENETIC Pe primul plan nu este boala ciBOLNAVUL, unicprin

    ereditatea sa i mediul n care a trit el este un omvulnerabi l! care face boala n stilul lui caracteristic

    (NU exist boli ci numai BOLNAVI)

    Tratamentul este adaptat la bolnav(medicina

    personalizat)

    Se dezvolt predicia i prevenia personalizat;...pstrarea sntii va fi mai important decttratarea bolii medicina omului sntos.

    U.M.F IAI

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    27/37

    27

    U.M.F IAI

    la binomul medic bolnav se adaug o a treiadimensiune: familia bolnavului

    NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    28/37

    28

    ABORDAREA GENETICse bazeaz pe 3 principii majore

    (ce determin aciuni distincte):

    1. pacientul are o anumit individualitate biologic,

    determinat de ereditate + mediu2. n marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,

    determinani sau favorizani,

    3. genele mutante se transmitla alte persoane din familie

    risc de boal.

    U.M.F IAI

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    29/37

    29

    (1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC

    a) rspunsul specific la agresiunile mediului:rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa

    bol i i;b) manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii

    nu exist boli ci numai bolnavi;

    c) rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav

    capacitate de metabolizare i eliminare a compuilorchimici (farmacogenetica)

    Pe primul plan esteBOLNAVUL, unicprin ereditatea sa i

    mediul n care a trit el este un om vulnerabil !

    U.M.F IAI

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    30/37

    30

    (2). NATURA GENETIC A BOLII

    Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru:

    - determinarea evoluieii prognosticului,-ngrijirea bolnavului,

    - stabilirea riscului geneticde recuren n familia lui.

    U.M.F IAI

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    31/37

    31

    (3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE.

    Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelormutante la ali membri ai familiei.

    Nu exist boli ci numai ... familii de bolnavi

    Medicul practician (de familie sau specialist)trebuie s seimplice, direct sau indirect, n familia bolnavului;

    s informezebolnavul / familia sa;

    s evaluezecel puin rudele de gradul I

    s identifice alte cazuri nediagnosticate

    (deseori oligo-simptomatice),

    s identifice persoanele sntoase dar cu riscde a fi motenitgena mutant;

    s le acorde sprijinulnecesar.

    sfat genetic,

    diagnostic prenatal sau presimptomatic

    U.M.F IAI

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    32/37

    32

    4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA IFARMACOGENOMICA

    ECOGENETICAstudiaz:

    Variaiile la aciunea unor factori de mediu difereneindividuale de rspuns

    determinate la agresiunigenetic

    Variante alelice

    normale /anormale

    Proteine/enzime

    cu activitate

    diferit

    U.M.F IAI

    Alimente(lapte, fructoz,

    gluten, sare etc)

    Alcool

    InfeciiHidrocarburipoliciclice

    Pulberi

    Alergeni

    MEDICAMENTE

    intoleran

    boli

    Vulnerabilitate

    Rezisten

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    33/37

    33

    FARMACOGENETICAstudiaz:

    Variaiile la aciunea unor MEDICAMENTE diferene

    individuale de rspuns

    determinate TRATAMENTgenetic

    Variante alelice

    normale /anormale

    Proteine/enzime

    cu activitate

    metabolic

    diferit

    U.M.F IAI

    O DOZ STANDARD:

    EFICACE

    la unii bolnavi

    INEFICACE

    la ali bolnavi

    REACII ADVERSE

    (SUA:anual -2,2 mil. B

    + 100.000 decese)

    nbuntireasiguraneiprescripiei

    i eficacitiiterapiei

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    34/37

    34

    U.M.F IAI

    FARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICA

    Studiaz variaiile aleliceale unor gene implicate n farmacocinetica

    unor medicamente: absorbie, distribuie,metabolism, excreie

    relaia doz concentraieplasmatic / tisualr

    produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti

    la un grup de persoane. medicamentul potrivit pentru

    o anumit boal

    Studiaz variaiile genomului(polimorfisme ADN)

    implicate n farmacodinamia

    unor medicamente transport, mecanism aciune,inte (enzime/receptori) relaia doz efect

    produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti

    la o anumit persoan medicamentu l potr iv i t pentru

    pacientul potr iv i t la t impulpotr iv i t

    (terapie personalizat)

    U M F IAI

  • 5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

    35/37

    35

    U.M.F IAI

    FARMACOGENOMICA

    Ex., Consecinele funcional...