Farmakologija alkohola in drugih drog ter njun vpliv na

zmožnost za delo

Doc. dr. Mojca Kržan, dr. med.

4. Konferenca IRSD, 12. 04. 2006, ZVD d.d.

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Zgodovina• Uporablja se od prazgodovine naprej kot intoksikant v alkoholnih

pijačah.

• Najdbe izpred 9000 let na severu Kitajske dokazujejo uporabo alkoholnih pijač v neolitiku

• V 8. stoletju NŠ so ga izolirali arabski alkimisti, verjetno Al-Razi.

• 1796 je Johann Tobias Lowitz, kot prvi destiliral absolutni alkohol et

• 1808 je Antoine Lavoisier opisal etanol kot sestavino ogljika, vodika in kisika

• 1808 je Nicolas-Théodore de Saussure določil kemijsko formulo etanola

• In 1858, Archibald Scott Couper objavil strukturno formulo etanola

• 1826 so ga prvič sintetizirali

Etanol

Sinonim: Etilni alkohol,alkohol

Formula: C2H6O

MW: 46.07 g/mol

Videz: Brezbarvna tekočina

Številka CAS: [64-17-5]

Farmakokinetika etanola

Absorpcija: dobra, predvsem iz tankega črevesja, max. 30 min po zaužitju (prazen želodec)

Distribucija: v telesne tekočine (0,5 –0,7 L/g) (odvisna od hitrosti pitja, vnosa hrane, spola, telesne mase, količine vode v telesu…)

Metabolizem: indivudualno pogojen, intenziven metabolizem prvega prehoda (odvisen od spola – aktivnost ADH v želodcu). Aspirin inhibira ADH v želodcu.

Izločanje: 2-10% nespremenjen z urinom, izdihanim zrakom (2000:1), znojem

Metabolizem etanola v telesuetanol

↓ alkohol dehidrogenaza, CYP2E1, katalaza

acetaldehid

↓ aldehid dehidrogenaza

ocetna kislina

Hitrost metabolizma: 8 g/h (70 kg odrasel moški) –proces ničelnega reda

Receptor GABA APentomer različnih podenot: nα n β n γ (n = 1 -3)α1 - α6β1- β4γ1 - γ2 δ (možnih več kot 2000 kombinacij)

γ2, β2 več oblik kot posledica alterinativnga zlepljanja intronov in eksonovrazlike na mestu, kjer je mesto za fosforilacijo PKC

Občutljivost receptorjev GABAAza etanol

• Afiniteta do receptorja GABA A s sestavo: α4β3δin α6β3δ

• Receptorji s podenoto δ se nahajo zunaj sinaps

Hanchar et al.Life Sci. 2004 Nov 19;76(1):1-8

MACDUFF: Prijatelj, si šel tako pozno spat, da tako pozno še ležiš?

VRATAR: Gospod, do drugih petelinov smo popivali; popivanje pa vzbuja tri reči na moč.

MACDUFF: Katere tri reči posebno vzbuja popivanje?

VRATAR: I, gospod, rdeč nos, spanje in vodo. Nečistovanje, gospod, pa vzbuja in ga ne vzbuja: vzbuja poželenje, pa brani izpolnitev. Zato se lahko reče, da hudo popivanje pred nečistovanjem licemeri: zbuja ga in ga pobija: posadi ga, pa ga sname; zbodri ga, pa mu vzame pogum: da mu moč in nemoč: sploh: zlicemeri ga v spanje, ga postavi na laž in ga poleže.

Shakespeare: Macbeth, 2. dejanje 3.prizor

I, gospod, rdeč nos, spanje in vodo.

• Rdeč nos – vazodilatacija v koži

• Spanje – depresija CŽS

• Voda – inhibicija sekrecije ADH zaradi volumske preobremenitve

• “Nekritičnost”

Učinki etanola na CŽSAkutni:• Stimulativno, depresivno• Kot barbiturati in

benzodiazepini

• Motnje presoje, krajši reakcijski čas

• Motnje razpoloženja, čustveni izbruhi, nasilne reakcije

• Splošna anestezija

• Smrt – depresija dihanja

Kronični:• Nevrotoksin

• Kognitivna disfunkcija, motnje presojanja

• Atrofija (frontalni reženj)

• Zmanjšan metabolizem

• Demenca

• Wernickova encefalopatija, Korsakoffova psihoza

Učinki etanola na KVS

Francoski paradoks – 1-3 kozarci vina na dan za 10-30% zmanjšajo tveganje za nastanek koronarne bolezni (1-20 g alkohola/dan)

↑ HDL, preprečujejo oksidativno poškodbo LDL, ↑ TPA, ↓ fibrinogen,

Večje količine – večja incidenca aritmij, kardiomiopatij, kapi

Učinki etanola na krvni tlak

• 30 g alkohola/dan

• Poveča krvni tlak za 1,5 – 2,3 mmHg

• Najbolj povečan do 24 ur po zaužitju, bolj pri ženskah kot pri moških

• Vzrok: neznan (znotajcelična konc. Ca2+)

• Akutna abstinenca tudi poveča krvni tlak

Učinki etanola na srce

• Podaljša QT-dobo, repolarizacijo ventriklov in ↑simpatično stimulacijo

• 15-20% idiopatskih atrijskih fibrilacij nastane zaradi alkoholizma

• Farmakorezistenca

• Zmanjšana krčljivost mišic (etilni estri maščobnih kislin) – kardiomiopatija

• 40-60 g alkohola na dan→kap (aritmije, hipertenzija, ateroskleroza, travmatska poškodba glave)

Učinki etanola na skeletne mišice

• Manjša mišična moč, manjša krčljivost, manj glikogena, atrofija vlaken tipa II, elektromiografske spremembe

Učinki etanola na telesno temperaturo

Povečan pretok krvi v koži in želodcu↓

Občutek toplote↓

Večja izguba toplote↓

Depresija termoregulatornega centra↓↓

Padec telesne temperature

Učinki etanola na izločanje urina

Inhibicija sproščanja ADH, povečan vnos tekočin↓

Povečana količina urina

Toleranca:Kronični alkoholiki Abstinenti

↓ ↓Manjša količina urina Zadrževanje vode

Učinki etanola na prebavilaPožiralnik:Zmanjšan tonus spodnje mišice zapiralke, manjša peristaltika

Želodec:Sproščanje gastrina in histaminaVeč kot 40% neposredno toksično delovanjeOkvara sluznice – gastritisi

ČrevoKronična diareja, malabsorpcija (hipovitaminoze9

PankreasPankreatitis

JetraMaščobna infiltracija, hepatitis, ciroza

Posledice pitja alkohola

Akutno:Glavobol, slabo počutje in slabost so posledica dehidracije in zastrupitve z acetaldehidom.

Kronično:Jetrna ciroza in nekatere oblike raka jeter so posledica kroničnega delovanja acetaldehida.

Etanol v krvi (mg/dL)

Simptomi

50 evforija, relaksacija, povečano govorjenje, povečan reakcijski čas, motnje presojanja

100 depresija CŽS, moteno gibanje, senzorične in kognitivne funkcije

>140 zmanjšan pretok krvi v CŽS

300 motnje zavesti

400 možna smrt

>550 verjetna smrt

Koncentracija alkohola v krvi in simptomi

Etanol in infekcije

Etanol poveča rast bakterije Acinetobacter baumannii, ki povzroča pljučnico, meningitis in vnetja urotrakta, kar je v nasprotju s splošno napačno predstavo, da alkohol prepreči vznik infekcije (Smith and Snyder, 2005)

Fetalni alkoholni sindrom

Otroci alkoholičark imajo (Fetalni alkoholni sindrom, fetalni učinki alkohola, od alkohola odvisne razvojne nepravilnosti)

• nepravilnosti obraza in lobanje• nepravilno delovanje CŽS (motnje vida, sluha

govora)• zastoj v rasti (med nosečnostjo in po rojstvu)

Incidenca: 1:1000

Alkohol in zmožnost za delo

Zmožnost za delo je bistveno zmanjšana:

Akutna izpostavitev manjšim odmerkom:motnje presoje, krajši reakcijski čas otežujejo

opravila s stroji, miselno delo ter delo v skupini

Kronično uživanje:- številna spremljajoča bolezenska stanja, ki zmanjšajo delazmožnost, povečajo število dni odsotnosti in vodijo do prezgodnje upokojitve