Revista Medicus

EVENTO

ASCO presentanuevas perspectivas

EDICIÓN No. 13 • SEPTIEMBRE / OCTUBRE DE 2012 • www.revistamedicus.com • ISSN 2145-1710

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ENTREVISTAMEDICUS habló con la doctora Mariana Chávez MacGregor, del MD Anderson Cancer Cen-ter, quien estuvo en el país presentando los resultados del estudio BOLERO 2, que de-mostró la efectividad del everolimus en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, con receptores hormonales positivos, HER2-.

Las terapias basadas en agentes inmunológicos y sus inhibidores poco a poco han demostrado ser una prometedora alternativa para el tratamiento de diferentes tumores sólidos. Publicamos un profundo análisis del doctor Luis H. Camacho sobre su origen, qué se está haciendo y hacia dónde se deben apuntar.

Como todos los años, la Reunión Anual de la So-ciedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) presentó a la comunidad médica las más intere-santes y prometedoras investigaciones en torno al tratamiento de los diferentes tipos de cáncer. Fueron 5 días de aprendizaje durante los cuales se conocieron los nuevos caminos que se están tomando para combatir la enfermedad.

MEDICUS estuvo presente en este Encuentro para conocer de primera mano estos nuevos enfoques, que presentamos en un comple-to especial que publicamos en esta edición. Abarcamos diferentes especialidades: cáncer de mama, de ovario, de próstata, de pulmón y tumores cerebrales, entre otras, mostrando los principales hallazgos y conclusiones alcanzadas durante esta Reunión.

EDUCACIÓN CONTINUADA

Nuevo enfoque en inmunoterapia contra el cáncer

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ONcOlOgÍA / HEMATOlOgÍA

MEDICUSHoy Hoy

CONTENIDO

• OTRAS SECCIONES •

TUMORES CEREBRALESLa terapia antiangiogénica marca la pauta en el tratamiento de los gliomas de alto grado.

19

LINFOMAEl régimen de Bendamustina demostró ser más efectivo y mejor tolerado.

10

CÁNCER DE MAMALos resultados del estudio EMILIA ratificaron los buenos

prospectos que trae este compuesto.

4

UNA PUBLICACIÓN DE

www.datamedia.co

24 SOCIALES MEDICUS estuvo presente por cuarto año consecutivo en la Reunión Anual de ASCO.

26 AGENDAReseña de los eventos de oncología más relevantes de los próximos meses.

CÁNCER DE PULMÓNEntrevista con el doctor Jesús García Foncillas, Director

del Departamento de Oncología y Radioterapia de la Clínica Universitaria de Navarra.

20

CÁNCER DE PRÓSTATATerapia de deprivación continua de andrógenos sigue siendo el tratamiento estándar.

9

2 I MEDICUS

EDITORIAl

EDICIÓN No. 13 • SEPTIEMBRE / OCTUBRE 2012

®

E l Congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO, por sus siglas en in-

glés), que se celebró en Chicago y que llegó a su versión 54 este 2012, se consolida como el evento internacional más importante sobre el cáncer alrededor del mundo. Y no es para menos, dado el despliegue de información que los más de 30.000 asistentes tuvieron la oportunidad de conocer de primera mano.

Lo más importante, tal vez, de asistir a esta reunión, es tener la posibilidad de compartir una conversación con las personas que están a la vanguardia del desarrollo del conoci-miento alrededor de la hematología y oncología para niños y adultos de todo el mundo. En este número, MEDICUS trae una selección de información valiosa para la comunidad científica, que cambiará el paradigma y el enfoque de diversas neoplasias que se observan con frecuencia en la práctica clínica rutinaria.

Destacamos la magnífica presentación de la doctora Kimberly Blackwell sobre los beneficios de la revolucionaria molécula T-DM1 en las pacientes con la neoplasia más común entre las mujeres de América Latina, el cáncer de mama. Esta es, sin duda, una patología en continuo desarrollo, en el que también se destacan los avances en relación a la administración de everolimus, en conjunto con terapia hormonal, para aumentar la expectativa de vida con calidad de éstas pacientes.

Otro importante descubrimiento fue la utilidad de la bendamustina en el tratamiento de ciertos linfomas bien caracterizados. El beneficio en supervivencia libre de enferme-dad, observado en los pacientes del estudio presentado por el doctor Mathias J. Rummel, seguramente hará que haya un cambio en la práctica rutinaria para el tratamiento de ésta neoplasia.

Las personas con melanoma continúan ampliando sus perspectivas terapéuticas, gra-cias a la aparición de los resultados de moléculas prometedoras como trametinib y da-frafenib, que muy posiblemente se sumarán a los medicamentos de los que se dispone actualmente: ipilimumab y vemurafenib.

Los marcadores moleculares también hicieron parte de la selección de información presentada en esta ocasión. Esta vez, la codeleción 1p/19q se da a conocer como un marcador pronóstico consolidado para pacientes con oligodendroglioma anaplásico, y se perfila su evaluación como factor predictor de respuesta a la terapia sistémica.

Evidentemente, han habido muchas más cosas, y reseñarlas todas haría esta breve in-troducción algo interminable. Los invito una vez mas a compartir algunos avances para que nuestros pacientes vivan cada vez más y mejor, que, al fin y al cabo, es de lo que se trata la construcción del conocimiento. n

Juan Correa M. MDOncólogo/Hematólogo

Hux Cancer Center.Terre Haute, Indiana.

MEDICUS tiene las puertas abiertas para recibir todas las investigaciones avaladas por Institutos, Centros Oncológicos y Universidades para divulgarlas a la comunidad científica. Estos estudios pueden ser enviados a [email protected]

EDICIÓN CONTINENTALwww.revistamedicus.com

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La vanguardia del desarrollo del conocimiento

ONcOlOgÍA / HEMATOlOgÍA

MEDICUSHoy Hoy

EDICIÓN No. 13 • SEPTIEMBRE / OCTUBRE 20124 I MEDICUS

cÁNcER DE MAMA

T-DM1 demuestra mayor seguridad y eficacia

ESTUDIO

Los altamente esperados resultados del estudio EMILIA ratificaron los buenos prospectos de este conjugado de medicamentos para las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en estados avanzados.

> Dra. Kimberly L. Blackwell

Aunque se reclutaron 991 pacientes, en el estu-dio se trataron solo 978. La media de la intensidad de la dosis fue de 99.9% para quienes recibieron T-DM1, 77.2% para aquellas que recibieron cape-citabina, y 93.4% para las tratadas con lapatinib. Hubo reducción de dosis en solo el 16% de las pacientes en el brazo de tratamiento con T-DM1. Sin embargo, la dosis de capecitabina y lapatinib requirió ajustes para 53.4% y 27.3% de las pacien-tes, respectivamente.

La media de supervivencia libre de progre-sión fue de 9.6 meses en el brazo de T-DM1 comparado con 6.4 meses en el brazo de ca-pecitabina/ lapatinib (hazard ratio estratificado [HR] = 0.650, IC 95%: 0.55–0.77; p < 0.0001).

El análisis por subgrupos de acuerdo con las características iniciales indicó que T-DM1 fue me-jor para todos los grupos excepto para aquellas pacientes con 65 años o mayores. La superviven-cia global mejoró para las pacientes que recibie-ron T-DM1, pero la mediana de supervivencia global no se logró para estas pacientes. La tasa de respuesta objetiva fue significa-tivamente más alta en el grupo de T-DM1 (43.6%) comparada con 30.8% en el grupo de cape-citabina/lapatinib (IC 95%: 6.0–19.4, p = 0.0002).

T-DM1 fue mucho más seguro que ca-pecitabina/lapati-nib. La mediana de tiempo a la progre-sión clínica, evalua-da por la sintomato-logía, fue de 7.1 meses en el grupo de T-DM1 y de 4.6 meses en el grupo de capecitabina/lapati-nib (HR = 0.80, IC 95%: 0.67–0.95, p = 0.0121).

La frecuencia de los eventos adversos mayo-res o iguales a grado 3 fue más baja en el grupo de T-DM1 (40.8%) que en el grupo de capecitabi-na/lapatinib (57.0%), así como lo fue la incidencia de los eventos que llevaron a la descontinuación del tratamiento (5.9% vs. 10.7%, respectivamen-te). La cardiotoxicidad no aumentó. Hubo una muerte debida a toxicidad en el grupo de T-DM1 y cinco en el grupo de capecitabina/lapatinib.

La Dra. Blackwell concluyó que T-DM1 de-mostró una mayor eficacia y seguridad que capecitabina/lapatinib y que T-DM1 ofrece una opción terapéutica importante para el trata-miento del cáncer de mama HER2-positivo lo-calmente avanzado o metastásico.

En la discusión posterior a la presentación, el doctor Louis M. Weiner, del Georgetown Lom-bardi Comprehensive Cancer Center, afirmó que el estudio EMILIA proporciona una evidencia convincente de que un inmunoconjugado dirigi-do contra HER2 tiene una actividad anti-tumoral

La doctora Kimberly L. Blackwell, del Duke Cancer Institute, fue la encargada de pre-sentar los resultados del estudio EMILIA, un ensayo clínico fase III de trastuzumab emtansina (T-DM1) comparado con ca-

pecitabina más lapatinib, en pacientes con cán-cer de mama metastásico. Esta fue una de las Plenarias más esperadas de ASCO 2012.

El T-DM1 es un inmunoconjugado de tres partes de trastuzumab, un vinculador estable y un derivado potente de maitansina, DM1.

Este nuevo conjugado incorpora la activi-dad anti-tumoral de trastuzumab con la capa-cidad citotóxica del antimicrotúbulo, en aque-llas células tumorales que expresan el receptor HER2 en su membrana.

Las pacientes previamente tratadas con un taxano y trastuzumab fueron elegibles para el es-tudio si tenían una enfermedad en progresión du-rante el tratamiento para la enfermedad metastási-ca, o si tenían recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento adyuvan-te con el anticuerpo moniclonal trastuzumab. Los factores de análisis por estratos incluyeron región del mundo, número de líneas de quimioterapia previas y presencia de enfermedad visceral.

potente, refiriéndose a los inmunoconjugados como la realización del concepto de Paul Ehrlich de una “bala mágica”, planteado hace más de 100 años. n

Abstract LBA1:Primary results from EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine (X) and lapatinib (L) in HER2-positive locally ad-vanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastu-zumab (T) and a taxane.

1/4 de los asistentes aseguraron que su principal área de interés era el Cáncer de Mama.

Janssen Cilag S.A.

ZYTIGA (acetato de abiraterona) Tabletas de 250 mg. COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas que contienen 250 mg de acetato de abiraterona. INDICACIONES: Tratamiento del cáncer metastásico de próstata avanzado (cáncer de próstata resistente a la castración) en combinación con prednisona o prednisolona, en pacientes que han recibido quimioterapia previa con un taxano. CONTRAINDICACIONES: ZYTIGA está contraindicado en mujeres que estén o puedan llegar a quedar embarazadas. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos: ZYTIGA debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. No se ha comprobado la seguridad de ZYTIGA en pacientes con una fracción de eyección inferior a 50% o una insuficiencia cardiaca de clase III o IV. Antes del tratamiento con ZYTIGA, debe controlarse la hipertensión y corregirse la hipocalemia, puesto que ZYTIGA puede provocar hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos. La coadministración de un corticosteroide lleva a una reducción en la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. La presión arterial, el potasio serico y la retención de líquidos deben controlarse y monitorizarse al menos una vez al mes. Hepatotoxicidad: Se han reportado aumentos de las enzimas hepáticas que han obligado a interrumpir la toma del fármaco o a modificar la dosis. Deben cuantificarse los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con ZYTIGA, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y cada mes a partir de entonces. Si aparecen indicios que sugieran hepatotoxicidad, deben cuantificarse de inmediato las transaminasas séricas, en particular la ALT sérica. Si en cualquier momento la ALT se eleva cinco veces por encima del límite superior de normalidad o si la bilirrubina se eleva tres veces por encima del límite superior de normalidad, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con ZYTIGA. Solo se puede reanudar el tratamiento con ZYTIGA una vez que las pruebas de función hepática vuelvan a sus valores basales, y siempre a una dosis reducida. Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del límite superior de normalidad) en algún momento durante la terapia, debe interrumpirse el tratamiento con ZYTIGA, y dichos pacientes no deben volver a ser tratados con ZYTIGA. Retirada de corticosteroides y tratamiento de las situaciones de estrés: Se recomienda control de la insuficiencia córticosuprarrenal en caso de que deba retirarse a los pacientes la prednisona o la prednisolona. Si si se prosigue el tratamiento con ZYTIGA una vez retirados los corticosteroides, se debe controlar que los pacientes no desarrollen síntomas de exceso de mineralocorticoides. En pacientes que estén tomando prednisona o prednisolona y estén sometidos a un estrés extraordinario, puede ser conveniente aumentar la dosis de un corticosteroide antes, durante y después de la situación estresante. POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de ZYTIGA es 1 g (cuatro comprimidos de 250 mg) como dosis única diaria que debe tomarse en ayunas. No deben consumirse alimentos por al menos dos horas antes de la dosis de ZYTIGA y no deben ingerirse alimentos durante al menos una hora después de tomar ZYTIGA. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. ZYTIGA se usa con prednisona o prednisolona a dosis bajas. A dosis de 10 mg al día. Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave preexistente no deben utilizar ZYTIGA. En el caso de pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con ZYTIGA, debe interrumpirse el tratamiento hasta que las pruebas de función hepática resulten normales. Una vez las pruebas de función hepática se hayan normalizado, puede reanudarse el tratamiento con ZYTIGA a una dosis reducida de 500 mg (dos comprimidos) una vez al día. En los pacientes que hayan reanudado el tratamiento, las transaminasas y la bilirrubina séricas deben controlarse al menos cada dos semanas durante tres meses, y una vez al mes a partir de entonces. Si la hepatotoxicidad se repite a la dosis reducida de 500 mg al día, interrumpa el tratamiento con ZYTIGA. No deben tomarse dosis reducidas con alimentos. Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. INTERACCIONES: La administración de ZYTIGA junto con alimentos aumenta de forma significativa la absorción del acetato de abiraterona. No se ha probado la eficacia ni la seguridad de ZYTIGA cuando se administra con alimentos. ZYTIGA no debe tomarse con alimentos. Se recomienda precaución al administrar ZYTIGA con fármacos activados o metabolizados mediante CYP2D6, particularmente con fármacos que tengan un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de los fármacos metabolizados mediante CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho. EVENTOS ADVERSOS / REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes observadas en relación con ZYTIGA son edema periférico, hipocaliemia, infección del tracto urinario e hipertensión. En un estudio de fase 3 los efectos mineralocorticoides previstos se observaron con más frecuencia en pacientes tratados con ZYTIGA que en pacientes tratados con placebo: respectivamente, un 17% de hipocaliemia frente a un 8%, un 9% de hipertensión frente a un 7% y un 25% de retención de líquidos (edema periférico) frente a un 17%. En pacientes tratados con ZYTIGA, se observó hipocaliemia de grados 3 y 4 e hipertensión de grados 3 y 4 en un 4% y un 1% de pacientes respectivamente. Los efectos mineralocorticoides generalmente pudieron ser tratados médicamente con éxito. El uso concomitante de un corticosteroide reduce la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas al medicamento.

Tabla 1: Reacciones adversas a fármacos debidas a ZYTIGA en estudios clínicos con una frecuencia de ≥1%a

1 g diario de ZYTIGA con prednisona o prednisolona n = 1070b

Órgano o sistema (SOC)Todos los grados % Grado 3 % Grado 4 %

Reacción adversa a fármacosTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónEdema periférico 26 1 <1Trastornos metabólicos y nutricionalesHipocaliemia 22 3 <1Hipertrigliceridemia 2 <1 0Infecciones e infestacionesInfección del tracto urinario 12 2 <1Trastornos hepatobiliaresAlanina aminotransferasa elevada 4 1 0Trastornos vascularesHipertensión 12 1 0Trastornos cardiacosInsuficiencia cardiacac 2 1 <1Angina de pecho 1 <1 0Arritmia 1 0 0Fibrilación auricular 2 1 0Taquicardia 2 0 0a Todos los pacientes estaban utilizando un agonista de la LHRH o se habían sometido a una orquiectomía. b n = pacientes en los que se ha evaluado la seguridad c La insuficiencia cardiaca incluye insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección

EMBARAZO Y LACTANCIA: ZYTIGA está contraindicado en mujeres que estén o puedan llegar a quedar embarazadas. No hay datos en humanos sobre el uso de ZYTIGA durante el embarazo y ZYTIGA no debe ser utilizado por mujeres en edad de procrear. No se sabe si el acetato de abiraterona o sus metabolitos se segregan en la leche materna humana. No se sabe si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. El paciente debe utilizar un preservativo si practica la actividad sexual con una mujer embarazada. Si el paciente practica la actividad sexual con una mujer en edad de procrear, debe utilizar un preservativo junto con otro método anticonceptivo efectivo. Para evitar la exposición involuntaria, las mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deben manipular ZYTIGA sin protección (p. ej., guantes). EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y OPERAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre los efectos de ZYTIGA en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No se prevé que ZYTIGA tenga que afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas. SOBREDOSIS: No se han notificado casos de sobredosificación de ZYTIGA durante los estudios clínicos. No hay ningún antídoto específico. En caso de sobredosificación, se debe interrumpir la administración de ZYTIGA y adoptar medidas generales de apoyo, incluido un control de arritmias. También debe evaluarse la función hepática. INCOMPATIBILIDADES: No aplicable. PRESENTACIÓN COMERCIAL: Caja con frasco x 120 tabletas. Registro sanitario INVIMA 2012M-0013333. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a una temperatura inferior a los 30°C. MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. VENTA BAJO FÓRMULA MÉDICA. Información para prescribir completa a solicitud del Cuerpo Médico comuníquese al teléfono 01800 7522231.

AHORAAPROBADOEN COLOMBIA POR EL

INVIMAPARA PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATAMETASTÁSICO RESISTENTE A LA CASTRACIÓN

QUE HAYAN RECIBIDO TERAPIA PREVIA CON TAXANOS.3

Aumento en la supervivencia global de 4,6 meses vs. placebo1

Reducción del riesgo de progresión radiográfica de un 33%2

Disminución significativa del dolor2

Perfil de seguridad comparable con placebo + prednisona2

Un esquema conveniente de dosificación oral3

Referencias: 1. Scher H et al. Evaluation of circulating tumor cell enumeration as an efficacy response biomarker of overall survival in metastatic castration-resistant prostate cancer: Planned final analysis of COU-AA-301, a randomized double-blind, placebo-controlled phase III study of abiraterone acetate plus low-dose prednisone post docetaxel. J Clin Oncol 2011; 29 (18S): Abstract LBA4517. 2. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p1995-2005. 3. Información para prescribir, INVIMA 2012.

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6 I MEDICUS

TUMORES DEl SISTEMA NERVIOSO cENTRAl


Estudios complementarios establecen marcadorpredictivo para AOD

RESULTADOS

Con esto, se podrían identificar subgrupos de pacientes que se beneficiarían de la quimioterapia adyuvante después de la radioterapia.

Un seguimiento a largo plazo de la Eu-ropean Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) al estudio 26951, reportado en la Plenaria del sá-bado de ASCO 2012, mostró que los pa-

cientes con oligodendroglioma anaplásico (AOD) que recibieron quimioterapia con procarbazina, CCNU (lomustina), y vincristina (PCV) inmediata-mente después de la radioterapia (RT) eran 44% más propensos a vivir más tiempo si sus tumores mostraban una traslocación de los brazos 1p y 19q de los cromosomas respectivos, comparado con los pacientes que recibieron solo RT después de la progresión de la enfermedad.

El doctor Martin J. Van den Bent, del Daniel den Hoed Cancer Center del Erasmus University Medical Center (Holanda), dijo: “Hemos identifi-cado un subgrupo de pacientes que se benefi-cian de la quimioterapia adyuvante después de la radio terapia”.

Estos datos, con una mediana de seguimien-to de 140 meses, contrastan con aquellos repor-tados inicialmente en 2006 (con una mediana de seguimiento de 60 meses) donde los bene-ficios en la supervivencia para los pacientes eran similares si la PCV era administrada inmediata-mente después de la RT o en el momento de la recurrencia.

De los 368 pacientes inicialmente incluidos en el estudio, 183 recibieron RT y 185 recibieron PCV adyuvante inmediatamente después de la RT. En el momento de este análisis, 281 pacientes habían muerto. Aunque la mediana de supervi-vencia libre de progresión (SLP) y de superviven-cia global fue significativamente más larga para los pacientes que recibieron RT y PCV adyuvante (p = 0.003 y p = 0.018, respectivamente), es de anotar que los beneficios clínicos reportados fueron en aquellos sujetos diagnosticados con AOD con la co-deleción de 1p/19q. En esta po-blación, definida de manera prospectiva, la SLP fue de 50 meses si los pacientes recibían RT sola, y de 157 meses si recibían PVC después de RT (HR = 0.42, IC 95%: 0.24–0.74; p = 0.002).

Adicionalmente, la mediana de supervi-vencia fue de 9 años para los pacientes que recibieron solo RT y no se ha alcanzado todavía después de 12 años para los pacientes que re-cibieron PVC inmediatamente después de la RT (HR = 0.56, IC 95%: 0.31–1.03; p = 0.059).

Frente a estos resultados, el Dr. Van den Bent comentó “Estos datos son impresionantes, dado que al menos hubo un 70% de intercam-bio de los pacientes en el brazo de RT del es-tudio.” El doctor también sugirió que el estado de la co-deleción de 1p/19q de estos tumores proporciona un mejor entendimiento de cuáles pacientes con AOD se beneficiarían de la qui-mioterapia inmediatamente después de la RT.

tratamiento para AOD con co-deleción 1p/19q,” dijo el Dr. Van den Bent.

En la presentación, el doctor Mark R. Gilbert, del University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, llamó a los dos estudios “cambio en la practica clínica”. Comparó EORTC 26951 y RTOG 9402 y mostró la notable similitud de los da-tos en los pacientes con AOD con co-deleción 1p/19q. “La combinación en primera línea de RT y PCV demostró una mejoría en la superviven-cia en los pacientes con AOD con co-deleción 1p/19q,” dijo.

También se refirió a los dos estudios como establecedores de un marcador molecular pre-dictivo que permite tomar decisiones en el tra-tamiento, e hizo énfasis sobre la perseverancia del seguimiento a largo plazo que proporciona conclusiones muy diferentes a las de las obser-vaciones iniciales.

“No se puede hacer un énfasis excesivo so-bre la importancia de la recolección de mues-tras tumorales en los estudios clínicos. Cuando se realizaron estos estudios, todavía no se había descubierto el marcador molecular que predijo el beneficio del tratamiento. La recolección y ar-chivo de las muestras tumorales permite la reeva-luación de los resultados clínicos cuando se des-cubren los marcadores”, concluyó el Dr. Gilbert. n

Abstract 2:Long-term follow-up results of EORTC 26951: A randomized phase III study on adjuvant PCV che-motherapy in anaplastic oligodendroglial tumors (AOD).Abstract 2008b:Chemotherapy plus radiotherapy (CT-RT) versus RT alone for patients with anaplastic oligodendro-glioma: Long-term results of the RTOG 9402 phase III study.

> Dr. Martin J. Van den Bent

Un estudio similar del Radiation Therapy and Oncology Group study (RTOG 9402), lide-rado por el doctor J. Gregory Cairncross, de la University of Calgary (Canadá), y presentado en

la sesión de abstract del domingo, mostró el mismo beneficio de la quimioterapia PCV tem-prana opuesto a solo RT. “Tomados en conjun-to, estos estudios definen el nuevo estándar de

cÁNcER DE PRÓSTATA

MEDICUS I 9SEPTIEMBRE / OCTUBRE 2012 • EDICIÓN No. 13

Terapia de deprivación hormonal sigue siendo el tratamiento estándar para el cáncer de próstata metastásico

CUIDADO DEL PACIENTE

De acuerdo con los resultados de un amplio estudio publicado en el Abstract 4 de la pasada Reunión Anual de ASCO, otras opciones estudiadas no serían superiores al procedimiento utilizado actualmente.

> Dr. William K. Oh

> Dra. Maha Hussain

En un estudio internacional colaborativo fase III en pacientes con cáncer de prós-tata metastásico sensible a hormonas, la terapia de deprivación intermitente de andrógenos (IAD) no mostró ser

no-inferior a la deprivación androgénica (AD). “Por lo tanto, la AD sigue siendo el tratamiento estándar para ésta población”, dijo la doctora Maha Hussain, del University of Michigan Com-prehensive Cancer Center, en la sesión plenaria del domingo de la Reunión Anual de ASCO.

La Dra. Hussain describió los resultados de SWOG 9346 (INT-1062), una colaboración entre cinco grupos cooperativos en Estados Unidos, Canadá y Europa, a la cual ella se refirió como “un estudio intergaláctico”. Durante la presentación, el doctor William K. Oh, del Tisch Cancer Institute del Mount Sinai School of Medicine, se refirió al estudio como “un esfuerzo Herculiano,” con un espectro de 17 años, que recluto a más de 3.000 pacientes y demostró la importancia de los gru-pos colaborativos para la investigación clínica.

En un análisis secundario, la IAD fue no-inferior a la CAD en pacientes con enfermedad extensa pero fue inferior a la CAD en pacientes con enfermedad mínima.

Diseño de No-InferioridadEl estudio reclutó 3.040 pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas recién diagnosticado, entre 1995 y 2008. Aque-llos pacientes incluidos tenían un nivel de an-tígeno prostático específico (PSA) de 5 ng/mL o mayor antes del inicio de la AD y un esta-dío funcional, de Southwest Oncology Group (SWOG) de 0 a 2.

Los pacientes fueron clasificados por estado funcional, extensión de la enfermedad y terapia hormonal previa. Los elegibles fueron tratados con goserelina y bicalutamida por 7 meses, y aquellos que lograron un PSA de 4 ng/mL o menos

fueron asignados aleatoriamente para recibir CAD (765 pacientes) o IAD (770 pacientes).

En el brazo de IAD, la terapia fue reiniciada cuando el PSA aumentó hasta 20 ng/mL o, para aquellos que tenían un valor menor a 20 ng/mL, cuando el PSA volvió a la normalidad.

Si el PSA después de otro ciclo de 7 meses cumplía con los criterios de normalización, el paciente iniciaba otro periodo de observación. Si era mayor a 4 ng/mL a los 6 o 7 meses, el pa-ciente recibía CAD hasta la progresión.

El estudio fue diseñado para evaluar si la su-pervivencia global (SG) con IAD era no-inferior a CAD. El diseño del estudio especificó que la su-pervivencia con IAD podría ser no-inferior a CAD si se excluía el intervalo de confianza de 95% para el hazar ratio (HR; IAD versus CAD) de 1.2. Esta es-pecificación podría descartar la posibilidad de un aumento de 20% o mayor en el riesgo relativo de muerte con IAD, explicó la Dra. Hussain, con un alfa de 0.05 y un poder de 90%, ajustado para las clasifi-caciones en un modelo de riesgos proporcionales.

La mediana de SG fue de 5.8 años para los pacientes que recibieron CAD y de 5.1 para los pacientes que recibieron IAD, representando un incremento de 9% en el riesgo relativo de muerte para IAD (HR 1.09, IC 95%: 0.95 - 1.24). Debido a que el límite superior del intervalo de confianza no excluye el 1.2, no se cumplió el cri-terio de no-inferioridad.

Por lo tanto, no se encontró que la IAD fuera no-inferior a la CAD, basados en la definición pre especificada de comparación de supervi-vencia. La Dra. Hussain y el Dr. Oh se refirieron a la IAD como "inferior" a la CAD en sus presenta-ciones y fueron desafiados sobre el uso de esta terminología durante una sesión posterior de preguntas y respuestas.

En su presentación, la Dra. Hussain anotó que cuando el estudio fue diseñado, se asumió que la mediana de supervivencia en el brazo de control

podría ser de 3 años. Con la mediana de supervi-vencia actual de más de 5 años en el estudio, "un HR de 1.2 se traduce en la diferencia más grande en la supervivencia, lo cual ciertamente es infe-rior y clínicamente preocupante", dijo ella.

En su discusión del estudio, el Dr. Oh anotó que un estudio previo, el NCIC PR7, mostró que CAD o IAD son estándares apropiados de tratamiento en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Sin embargo, todos los estudios previos han tenido un poder bajo para evaluar la supervivencia en el cáncer de próstata metastásico.

“Ni este estudio ni cualquier estudio aleato-rizado ha mostrado jamás un resultado supe-rior en la terapia intermitente de la AD,” dijo el doctor, “y realmente debemos detener la pro-pagación de este concepto basado en estudios animales realizado hace dos décadas”.

Los grupos cooperativos involucrados en este estudio, adicional al SWOG, fueron el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el Cancer and Leukemia Group B (CALGB), el National Can-cer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG), y el European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). n

Abstract 4: Intermittent (IAD) versus continuous androgen de-privation (CAD) in hormone sensitive metastatic prostate cancer (HSM1PC) patients (pts): Results of S9346 (INT-0162), an international phase III trial.

10 I MEDICUS

lINfOMA


cÁNcER DE cOlÓN

Los resultados del seguimiento a largo plazo del estudio StiL NHL1, realizado en pacientes con linfomas indolentes y de células del manto, mostraron que el tratamiento de primera línea con

bendamustina más rituximab (B-R) produjo una supervivencia libre de progresión (SLP) de más del doble, comparada con el estándar de ciclo-fosfamida, doxorubicina, vincristina, predniso-na y rituximab (R-CHOP). El nuevo tratamiento también produjo menos toxicidad.

El doctor Mathias J. Rummel, PhD, de Univer-sitaetsklinik (Alemania), presentó los resultados actualizados de este estudio multicéntrico fase III. “Yo pienso que podemos concluir ciertamen-te que B-R se establece como el esquema de primera línea para los pacientes con linfoma de célulasB y de células del manto", afirmó.

Según el doctor Michael E. Williams, del Uni-versity of Virginia Medical Center, que acompa-ñaba al Dr. Rummel en la presentación, “se pue-de esperar que este esquema se convierta en el régimen preferido y más comúnmente usado para estas enfermedades.”

La bendamustina fue desarrollada original-mente hace cerca de 50 años en la Antigua Ale-mania del Este, pero sólo estuvo disponible en los Estados Unidos en 2008 y en la Unión Euro-pea en 2010. Algunos oncólogos actualmente usan B-R, pero los regímenes de R-CHOP siguen establecidos como el régimen de elección en los Estados Unidos y gran parte de Europa.

Los investigadores reclutaron pacientes con linfomas no-Hodgkin indolentes o de células del manto, CD-20 positivos y sin tratamiento previo. Su intento inicial fue demostrar que B-R era no-inferior a R-CHOP para la supervivencia libre de progresión (SLP) a 3 años y en térmi-nos de toxicidad. Los datos mostraron esto fá-cilmente y también establecieron a B-R como superior al R-CHOP.

Después del seguimiento de 514 pacientes evaluables durante una mediana de 45 meses, la mediana de SLP fue de 69.5 meses en el gru-po de B-R comparado con 31.2 meses en el gru-po de R-CHOP (p = 0.0000148).

B-R no solo fue superior en la población ge-neral de pacientes, sino también más eficaz que R-CHOP en los análisis exploratorios por subgru-pos con linfoma folicular, de células del manto y macroglobulinemia de Waldenström. Los inves-tigadores no encontraron una mejoría significa-tiva con B-R en el linfoma de zona marginal.

Hasta el momento no ha surgido ninguna diferencia en la supervivencia global entre los dos grupos. El Dr. Rummel comentó que no es sorprendente, dada la naturaleza prolongada de

Descubren un régimen más efectivo y mejor toleradocontra el linfoma

TRATAMIENTO

El tratamiento con Bendamustina demostró tener más beneficios para los pacientes que el R-CHOP Estándar.

> Dr. Mathias J. Rummel

25.500 médicos participaron en la Reunión Anual de ASCO 2012. En total se registraron 32.250 personas, contando expositores, periodistas, invitados y personal de la organización.

los linfomas indolentes, factor al que se le añade la confusión esperada por el uso de una gran variedad de terapias de rescate para los pacien-tes con enfermedad en progresión.

Complementando su perfil de eficacia, B-R también mostró un perfil de seguridad más fa-vorable comparado R-CHOP. La neutropenia se-vera disminuyó marcadamente con B-R (29% vs. 69% con RCHOP), aunque el Dr. Rummel señaló una incidencia más alta de linfopenia severa con B-R versus R-CHOP (74% vs. 43%).

El grupo de B-R también mostró una inci-dencia más alta de reacciones dermatológicas de cualquier grado, comparado con R-CHOP (40% vs. 15%; p = 0.0003). Sin embargo, el régi-men con bendamustina produjo una incidencia significativamente más baja de parestesias (p < 0.0001), estomatitis (p < 0.0001), e infecciones (p = 0.0025).

El doctor también hizo énfasis en los resul-tados de alopecia, un evento adverso particu-larmente importante para los pacientes. “Es bien conocido que los pacientes con R-CHOP tienen pérdida del pelo, pero ningún paciente de B-R reportó esta situación.

Para responder otras posibles inquietudes, el Dr. Rummel anotó que no hay aumento en las malignidades secundarias con B-R observadas hasta la fecha, con base a un seguimiento cer-cano a los 4 años. n

Abstract 3:Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL): Updated results from the StiL NHL1 study.

fue 5.4% para los pacientes con Avastin y 3.9% para la quimioterapia.

El perfil de seguridad fue consistente con los datos previamente mostrados para la combina-ción de Avastin con quimioterapia. Comparado con los controles históricos del tratamiento con Avastin más quimioterapia en primera y segun-da línea para el carcinoma Colorrectal metastá-sico, los eventos adversos no se incrementaron cuando se dio continuidad al antiangiogénico en la progresión.

Este es el primer estudio aleatorizado pros-pectivo que investiga el impacto de continuar el Avastin después de la progresión en primera línea para pacientes que progresan a duple-tas con el monoclonal. Los hallazgos descritos muestran que el mantenimiento y la continui-dad con Avastin después de una primera línea con este medicamento aumenta significativa-mente la SG y la SLP en los pacientes. n

Abstract CRA3503:Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) con-tinued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).

Estudio demuestra aumento en lasupervivencia de pacientes

INVESTIGACIÓN

El carcinoma Colorrectal cuenta ahora con una opción terapéutica que puede continuarse por largos periodos de tiempo, con seguridad.

> Dr. Dick Arnold

El VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) es un promotor temprano y per-sistente de las neoplasias del colon y el recto. La combinación de Avastin con qui-mioterapia basada en fluoropirimidinas

es el tratamiento estándar para el carcinoma Colorrectal metastásico en primera línea, y en se-gunda línea en pacientes que no habían recibido el monoclonal previamente.

Estudios como el BRiTE y el ARIES, en pacien-tes con esta enfermedad, mostraron que con-tinuar el tratamiento antiangiogénico después de la progresión a primera línea, se correlacionó con aumento en la supervivencia v/s no dar continuidad a Avastin.

El doctor Dirk Arnold, miembro del grupo de Oncología del Hubertus Wald Tumor Center del Centro Universitario del cáncer de Hambur-go, en Alemania, presentó en ASCO el estudio TML18147, que es el primer ensayo clínico alea-torizado que evalúa el beneficio de continuar administrando Avastin, en combinación con la quimioterapia estándar, como tratamiento de segunda línea para pacientes con cáncer Colo-rrectal metastásico que progresan después de recibir el tratamiento estándar que, en primera línea, incluía el tratamiento con Avastin.

El estudio incluyó 820 pacientes con car-cinoma Colorrectal metastásico e irresecable, confirmado, que progresaron dentro de los 3 meses después de la descontinuación de la primera línea con Avastin más quimioterapia.

Allí se aleatorizaron a recibir quimioterapia de segunda línea con fluoropirimidinas, con o sin Avastin, a dosis de 2.5 mg/kg/semana o su equivalente. La elección de quimioterapia de segunda línea con oxaliplatino o irinotecan se basó en el régimen utilizado en primera línea, dado que se realizó un crossover entre prime-ra y segunda línea para estos medicamentos citotóxicos.

El objetivo primario fue supervivencia global (SG) y los desenlaces secundarios incluyeron supervivencia libre de progresión (PFS), seguri-dad y tasa de respuesta.

El estudio aleatorizó a 409 pacientes a recibir Avastin más quimioterapia en segunda línea y a 411 a recibir solo quimioterapia, entre febrero de 2006 y junio de 2010. Las características en-tre los pacientes estuvieron balanceadas.

El estudio logró su objetivo primario, pues la mediana de supervivencia global fue 11.2 me-ses para la combinación de quimioterapia con Avastin en comparación con los 9.8 meses para la quimioterapia sola (HR=0,81, IC95%: 0,69-0,94; p=0,0062). La mediana de SLP para el bra-zo con el antiangiogénico fue 5.7 meses contra 4.1 meses para la quimioterapia sola (HR=0,68, IC95% 0,59-0,78, p<0,0001). La tasa de respuesta

12 I MEDICUS

EDUcAcIÓN cONTINUADA


Introducción

El desarrollo de terapias inmunológicas ha sido históricamente uno de los ma-yores retos de la oncología. Las primeras terapias inmunológicas aprobadas por la administración de drogas y alimentos

de los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer fueron el interferón y la interleukina-2, en 1986 y 1992, respectivamente1. Sin embargo, a pesar de su capacidad para inducir respuestas anti-tumorales durables, estas terapias se limitan a un grupo reducido de pacientes y las toxicida-des asociadas son considerables2.

El agente inmuno-modulador más recien-temente aprobado por la FDA, el ipilimumab (Yervoy® Bristol Meyer Squibb, Princeton NJ), bloquea el receptor CTLA4 (Cytotoxic T Lym-phocyte Antigen 4) ubicado en el citoplasma de células T y externalizado a la membrana des-pués de la activación celular. Esta inhibición del receptor por parte de ipilimumab altera el equi-librio de activación de células T, e incrementa el reconocimiento no específico de antígenos

Nuevo Enfoque en Inmunoterapia contra el Cáncer: Bloqueo del Receptor PD-1 “programmed death -1”y su Ligando PD-L1

TRATAMIENTO

Las terapias basadas en agentes inmunológicos y sus inhibidores poco a poco han demostrado ser una prometedora alternativa para el tratamiento de diferentes tumores sólidos. El doctor Luis H. Camacho hace en estas páginas un pertinente análisis sobre su origen, qué se está haciendo y hacia dónde se deben apuntar.

actividad inmunológica que puede resultar en la inducción de respuestas inmunes en contra de antígenos propios (autoinmunidad)3,5,6 o en el caso de cáncer, respuestas contra antígenos tumorales7. Este imbalance puede también ser inducido mediante el bloqueo de los receptores de actividad negativa con anticuerpos monoclo-nales inyectados a pacientes con cáncer.

Tolerancia InmunológicaLos individuos normales son tolerantes a sus propios antígenos. Sin embargo, hay una dis-criminación hacia antígenos considerados extraños, lo cual resulta en respuestas inmu-nológicas contra estos grupos de proteínas. La tolerancia es inmunológicamente específica, y resulta del reconocimiento de antígenos por parte de linfocitos específicos.

El concepto de tolerancia inmunológica fue descrito por primera vez por Sir Peter Medawar en 1953 mediante experimentos con ratones de diferentes cepas8. En estos experimentos, el doc-tor Medawar y sus colegas demostraron que la inoculación de células alógenas en la cavidad pe-ritoneal de fetos de ratones facilitaba el trasplante de células de la cepa donante a ratones adultos. Estos experimentos le valieron el Premio Nobel de Medicina a Medawar en 1960. Este concepto ha sido crítico para el desarrollo de trasplante de órganos y de nuevas terapias inmunológicas9. La asociación de tolerancia inmunológica como factor etiológico de enfermedades neoplásicas es bien conocido. Desde el punto de vista clí-nico, aquellos pacientes con inmunosupresión crónica por diferentes condiciones son significa-tivamente más susceptibles de desarrollar cáncer que aquellos individuos inmunocompetentes.

Receptor “Programmed Cell Death-1”(PD-1)PD-1 es un receptor co-estimulante ubicado en la membrana de células T, el cual posee capacidad para desactivar las células T previamente activa-das, de manera similar a CTLA-4. El hallazgo inicial de este receptor fue producto de la búsqueda de genes asociados a muerte celular programada o apoptosis10. Posteriormente, Nishimura y cola-boradores desarrollaron el modelo animal sin el receptor PD-1 (knockout model)11. Estos ratones crecen de manera normal, pero desarrollan hiper-plasia moderada de múltiples órganos linfoproli-ferativos, presentan esplenomegalia, y aumento

POR: Dr. Luis H. CamaCHo, mPH, st.Luke’s Episcopal Hospital Cancer Center de Houston, Texas.

mediante disrupción de la tolerancia inmuno-lógica periférica.

Activación de Linfocitos TLa activación de células T es un proceso comple-jo y exquisitamente balanceado. El primer paso para la activación de linfocitos T consiste en el reconocimiento de un antígeno por parte de una célula T virgen, mediante la interacción con células presentadoras de antígenos. Esta interac-ción se lleva a cabo entre el receptor de la célula T virgen en la membrana celular y el receptor del complejo mayor de histocompatibilidad, locali-zado en la membrana de la célula presentadora de antígenos. Una vez ocurre esta interacción, se produce un segundo estímulo consistente en una serie de acoplamientos entre diferentes re-ceptores localizados en la membrana de ambas células, conocidos como receptores co-estimu-ladores3 (Figura 1).

La segunda fase en la activación de células T inicia con el acople del receptor CD28 y sus dos ligandos: B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86). El re-sultado de esta interacción es la activación de

células T, secreción de interleukina-2, y expan-sión de clones con la misma especificidad para reconocimiento antigénico. El equilibrio de esta ecuación está dirigido por estimuladores positivos (activadores) y negativos (desactiva-dores) localizados en la membrana de células presentadoras de antígenos y linfocitos T. Entre los receptores identificados con capacidad para estimulación negativa (desactivación inmuno-lógica) se encuentran CTLA4 (Cytotoxic T Lym-phocyte Antigen – 4), PD-1, e ICOS (Inducible CO-Stimulator) (Figura 2).

En un paso posterior, CTLA-4 es transferido del citoplasma de la célula T activa a la membra-na; en donde una vez expresado, compite con CD28 por los mismos ligandos (B7.1 y B7.2). En circunstancias normales, CTLA-4 tiene mayor afi-nidad por los ligandos de CD28 y al desplazarlo, ocurre una desactivación o bloqueo en la activi-dad de células T. Los receptores en estas interac-ciones se conocen como “immune checkpoints” o puestos de control inmunológico4. Sin embargo, cuando esta desactivación no ocurre, el sistema inmune se torna más funcional y hay una mayor

> Dr. Luis H. Camacho, MPH, St.



Figura 1. Activación de células T. El linfocito T virgen es expuesto a un antígeno por una célula presentadora de antígenos. Esta interacción se lleva a cabo mediante el acople del receptor de células T (en la superficie del linfocito) y el receptor del complejo mayor de histocompatibilidad (en la superficie de la célula presentadora de antígenos).El segundo paso ocurre mediante el acople de CD28 y su ligando B7. Una vez acoplados, la célula aprende las características del antígeno, secreta citoquinas, se expande clonalmente y realiza funciones efectoras. En la interacción de células a la derecha de la figura, la interacción de PD1 y PD-L1 envía una señal negativa y evita la activación celular. Los anticuerpos inhibidores de PD-1 y PD-L1 bloquean el acople de estos dos receptores, inhiben la señal negativa, y activan la respuesta celular.

específico de la inmunoglobulina G3 circulante. Estos hallazgos permiten concluir que este recep-tor está involucrado en la regulación negativa de la proliferación y diferenciación de células B. Los ratones deficientes en PD-1 desarrollan además una serie de enfermedades autoinmunes, lo cual sugiere que este receptor juega un papel muy importante en la tolerancia inmunológica12. Múl-tiples estudios posteriores confirmaron la impor-tancia crítica de la vía B7-H1/CD80 en la inducción y el mantenimiento de tolerancia de células T13.

Características de PD-1 y PD-L1La proteína Programmed death 1 (PD-1) es un receptor co-inhibidor de las células T con estruc-tura similar a la de CTLA-4, pero con diferente función biológica y especificidad por ligandos. PD-1 tiene dos ligandos conocidos: PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC). Sin embargo, la afinidad por PD-L1 es mayor. A diferencia de los ligandos de CTLA-4 CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2), PD-L1 es selectivamente expresado e inducible en tejidos linfoides, no linfoides, en diferentes tumores14 y en otras células del microambiente tumoral en respuesta a estímulos inflamatorios15. En con-traste, la expresión de PD-L2 es más limitada16. Finalmente, es también evidente que la vía PD-1/PD-L1 puede ser utilizada por células tumorales para protegerse de respuestas inmunológicas mediadas por células T17,18. El aumento de activi-dad de PD-L1 en células tumorales puede inhibir la producción de citoquinas y la actividad citolí-tica de PD-1+ y células T infiltrantes de tumores con expresión de CD4+ y CD8+ en la superficie. De hecho, el incremento en la regulación de PD-L1 está asociado a disminución en la activación inmunológica y resultados clínicos adversos19.

Estudios Clínicos con anticuerpos contra PD-1 en humanos

Anticuerpo monoclonal humanoBMS-936558BMS-936558 es un anticuerpo de tipo IgG4 de-sarrollado genéticamente con alta especificidad por PD-1. Este anticuerpo tiene una mutación en

la región bisagra (S228P) diseñada para prevenir intercambio con otras inmunoglobulinas G4 y le confiere alta afinidad (KD = 2.6 mmol/L) por el receptor.

El primer estudio clínico se realizó entre Octu-bre de 2006 y Junio de 2009 e incluyó 39 pacien-tes con melanoma metastásico, y carcinomas co-lorectal, de próstata, pulmón y células renales20. El régimen de escalamiento de dosis incluyó 0.3 (6 patients), 1 (6), 3 (6) ó 10 mg/kg (21) en infusiones de 60 minutos. Las toxicidades observadas in-cluyeron disminución en los linfocitos CD4+ (14 pacientes – 35.9%), linfopenia (10 pacientes – 25%), fatiga y eventos musculo-esqueléticos (seis pacientes – 15.4%). No hubo evidencia de reac-ciones relacionadas a respuestas inmunológicas en los primeros 28 días después de la primera infusión. Un paciente con melanoma ocular desa-rrollo colitis inflamatoria severa después de cinco dosis a 1mg/kg durante un periodo de 8 meses. Este evento respondió a esteroides e infliximab. Un paciente tratado con 10 mg/kg desarrolló hi-potiroidismo; dos pacientes (tratados a 3 y 10 mg/kg) desarrollaron artropatía. Sin embargo, uno de ellos tenía antecedente de enfermedad de Lyme y el otro polimialgia reumática.

En ninguno de los pacientes estudiados se encontró evidencia de anticuerpos humanos contra BMS-936558. Un paciente con carcinoma colorectal alcanzó respuesta anti-tumoral com-pleta con 3 mg/kg; dos pacientes con carcino-ma de riñón (10 mg/kg) y melanoma (10 mg/kg) experimentaron respuestas parciales al trata-miento (> 30% de reducción tumoral). En total, 12 pacientes con estabilidad de la enfermedad o respuestas mixtas durante el primer estadiaje de sus tumores recibieron más infusiones.

El segundo estudio clínico con BMS-936558 evalúa la seguridad, actividad antineoplásica, y farmacocinética de este agente mediante un estudio de Fase I que comenzó en octubre de 2008. Hasta el momento de su reporte y publi-cación, en junio de 2012, incluyó 296 pacientes con melanoma (104 pacientes), carcinoma de pulmón (122), células renales (34), próstata (17) y carcinoma colorectal (19)21. Los pacientes se re-gistraron en grupos secuenciales de tres a seis

por dosis. Las dosis exploradas incluyeron 1.0, 3.0, y 10 mg/kg. Este estudio no encontró toxi-cidades para delinear la dosis máxima tolerada.

Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento incluyeron fatiga, erupción, dia-rrea, prurito, disminución del apetito y nausea. Aproximadamente 14% de los pacientes de-sarrolló toxicidades severas. Estas toxicidades, consideradas de origen inmune, incluyeron neumonitis (3%), vitíligo, colitis, hepatitis, hipo-fisitis y tiroiditis. Tres pacientes con neumonitis fallecieron a causa de esta complicación. Trein-ta y tres pacientes desarrollaron diarrea y todos respondieron descontinuando el tratamiento o con medidas de soporte general. En este estu-dio se observó actividad anti-tumoral en todos los niveles explorados. La mayoría de las res-puestas anti-tumorales ocurrieron en pacientes

con carcinoma de pulmón, de células renales y melanoma.

Las respuestas observadas en pacientes con cáncer de pulmón ocurrieron en adenocarci-noma y también en carcinoma de células esca-mosas, así como también en los tres diferentes niveles de dosis explorados. No se observaron respuestas en pacientes con cánceres de próstata o colorectal. Los análisis farmacocinéticos demos-traron concentración pico de la droga entre 1 y 4 horas después del comienzo de la infusión. La far-macocinética del anticuerpo se comportó de ma-nera linear con aumento proporcional de las con-centraciones plasmáticas entre las diferentes dosis estudiadas. La ocupación media del receptor PD-1 fue del 64 al 70% en células mononucleares de sangre periférica de los 65 pacientes estudiados21.

Expresión de PD-1 en Células tumoralesLa expresión inmunohistoquímica de PD-1 se es-tudió en 61 especímenes tumorales obtenidos de 42 pacientes antes del tratamiento (18 melanoma, 10 pulmón, 7 colorectal, 5 riñón y 2 de próstata). Veinticinco de los 42 pacientes estudiados de-mostraron expresión del receptor, y 9 de los 25 pacientes (36%) obtuvieron respuestas anti-tu-morales objetivas (respuesta parcial o completa)21.

Anticuerpo monoclonal MK-3475Este anticuerpo monoclonal humanizado está siendo desarrollado por Merck & Co., Inc. (Whi-tehouse Station, NJ). El anticuerpo fue genética-mente desarrollado como un IgG4 con alta afi-nidad por PD-1 (KD = 2.9 mmol/L) y sin actividad citotóxica mediada por complemento o inmuni-dad celular. Al igual que BMS-933558, MK-3475 po-see una alteración secuencial S228P en la bisagra, y se une a PD-1 con alta especificidad, evitando el acople con los ligandos PD-L1 y PD-L2. La vida media es aproximadamente de 21 días. Su efica-cia has sido previamente demostrada de manera dependiente con la concentración del agente en dos modelos animales singenéicos y la actividad anti-tumoral quedó demostrada a dosis iguales o mayores de 1 mg/kg en estos experimentos.

El primer estudio en humanos se reportó hace tres meses. Este estudio, de fase I, fue el primer ensayo en humanos e incluyó 19 pa-cientes con cáncer avanzado refractario a tra-tamientos estándares. Los tipos tumorales in-cluyeron pulmón (5), melanoma (3), colorectal

16 I MEDICUS




(3), carcinoide/neuroendocrino (2), otros tipos (4). Dos pacientes retiraron consentimiento an-tes de recibir el tratamiento. Durante el escala-miento de dosis, las primeras dos infusiones del anticuerpo eran administradas cada 4 semanas a fin de determinar el perfil farmacocinético del anticuerpo y luego cada dos semanas.

A pesar del limitado número de pacientes, las toxicidades observadas son en general, simila-res a los de otros compuestos en esta familia de agentes biológicos. Las toxicidades más comu-nes fueron fatiga, prurito, neumonitis, disnea y

Figura 2. Segundo paso en la activación de inmunidad celular. Expresión de receptores co-estimuladores en la superficie de las membranas de células T y células presentadoras de antígenos. Los ligandos para los receptores ubicados en la membrana de células T se encuentran en la célula de la derecha (célula presentadora de antígenos). Las flechas y líneas intermitentes reflejan un estimulo resultante de la interacción de receptores con ligandos. Las líneas verdes reflejan señales positivas y las líneas rojas reflejan señales negativas.

1. FDA Drug Approval. 1986. (Accessed at http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drug-satfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.)

2. Schwartz RN, Stover L, Dutcher J. Managing toxicities of high-dose interleukin-2. Oncology (Williston Park) 2002;16:11-20.

3. Lute KD, May KF, Jr., Lu P, et al. Human CTLA4 knock-in mice unravel the quantitative link between tumor immunity and autoimmunity induced by anti-CTLA-4 antibodies. Blood 2005;106:3127-33.

4. Weber J. Immune checkpoint proteins: a new therapeutic paradigm for cancer--preclinical background: CTLA-4 and PD-1 blockade. Seminars in oncology 2010;37:430-9.

5. Gough SC, Walker LS, Sansom DM. CTLA4 gene polymorphism and autoimmunity. Immuno-logical reviews 2005;204:102-15.

6. Khattri R, Auger JA, Griffin MD, Sharpe AH, Bluestone JA. Lymphoproliferative disorder in CTLA-4 knockout mice is characterized by CD28-regulated activation of Th2 responses. J Immunol 1999;162:5784-91.

7. Bai XF, Liu J, May KF, Jr., Guo Y, Zheng P, Liu Y. B7-CTLA4 interaction promotes cognate de-struction of tumor cells by cytotoxic T lymphocytes in vivo. Blood 2002;99:2880-9.

8. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature 1953;172:603-6.

9. Brent L. The 50th anniversary of the discovery of immunologic tolerance. The New England journal of medicine 2003;349:1381-3.

10. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immu-noglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal 1992;11:3887-95.

11. Nishimura H, Minato N, Nakano T, Honjo T. Immunological studies on PD-1 deficient mice: implica-tion of PD-1 as a negative regulator for B cell responses. International immunology 1998;10:1563-72.

12. Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, et al. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 recep-tor-deficient mice. Science 2001;291:319-22.

13. Park JJ, Omiya R, Matsumura Y, et al. B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and maintenance of peripheral T-cell tolerance. Blood 2010;116:1291-8.

14. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature medicine 2002;8:793-800.

15. Curiel TJ, Wei S, Dong H, et al. Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity. Nature medicine 2003;9:562-7.

16. Flies DB, Sandler BJ, Sznol M, Chen L. Blockade of the B7-H1/PD-1 pathway for cancer immu-notherapy. The Yale journal of biology and medicine 2011;84:409-21.

17. Hirano F, Kaneko K, Tamura H, et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer research 2005;65:1089-96.

18. Jin HT, Ahmed R, Okazaki T. Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. Current topics in mi-crobiology and immunology 2011;350:17-37.

19. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. The New England journal of medicine 2012;366:2455-65.

20. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28:3167-75.

21. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine 2012;366:2443-54.

22. Patnaik A, Kang SP, Tolcher AW, et al. Phase I study of MK-3475 (anti-PD-1 monoclonal anti-body) in patients with advanced solid tumors. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2012;30.

A continuación publicamos los datos de contacto del Dr. Luis H. Camacho para quienes estén interesa-dos en intercambiar puntos de vista sobre el artículo.

St. Luke’s Episcopal Hospital Cancer Center2457 South BraeswoodHouston, Texas 77030FAX: (832) 355-7228OFF: (832) 355-7205e-mail: [email protected]

nausea. En el momento de la presentación inicial del estudio, no se habían registrado toxicidades severas en el estudio de escalamiento de dosis. En un cohorte de pacientes con melanoma trata-dos a 10 mg/kg, uno de los pacientes desarrollo nefritis intersticial, otro pancitopenia, y otro neu-monitis. El grupo de investigadores documentó excelente ocupación del receptor PD-1 y secre-ción aumentada de interleukina-2 consistente con la activación de células T. Dos pacientes con melanoma metastásico han experimentado res-puestas parciales, uno de ellos por 24 semanas.

El grupo de expansión en pacientes con mela-noma está aun registrando pacientes nuevos22.

Estudios clínicos con anticuerpos contra PD-L1 en humanos

Anticuerpo monoclonal humanoBMS-936559 (MDX1105)BMS-936559 (MDX-1105) es un anticuerpo mono-clonal completamente humano de la clase IgG4 con una región mutada en la bisagra (S228P) que

le concede afinidad nanomolar y capacidad para unirse a PD-L1 con una muy alta especificidad e inhibe el acoplamiento con PD-1 y CD80. Los estudios moleculares demuestran que este an-ticuerpo no se une a PD-L2 ni a otros miembros de la familia de receptores B7.

El primer estudio clínico con BMS-936559 se presentó en junio de 2012 y fue publicado casi de manera paralela19. Este estudio multicéntrico de fase I incluyó 207 pacientes con cáncer avan-zado de pulmón (75 pacientes), melanoma (55), colorectal (18), riñón (17), ovario (17), pancreas (14), estómago (7) y mama (4), a partir de abril de 2009. Los pacientes recibieron una infusión de 60 minutos de duración del anticuerpo en los días 1, 15 y 29 de cada ciclo de seis semanas. Las dosis estudiadas incluyeron 1, 3 y 10 mg/kg. Se esta-blecieron grupos específicos de pacientes con diferentes tipos tumorales tumores a fin de ob-servar la eficacia del tratamiento de una manera más extensa. Veintitrés pacientes (11%) abando-naron el tratamiento debido a alguna toxicidad.

Las toxicidades más comunes incluyeron fati-ga, reacciones a la infusión, diarrea, artralgia, erite-mas, nausea, prurito y cefalea. La mayoría de es-tos eventos fue leve, y sólo el 9% de los pacientes (19/207) experimentó toxicidades severas. Treinta y nueve por ciento de los pacientes experimentó toxicidades relacionadas a inmunidad (81/207) y estas incluyeron eritema, hipotiroidismo, hepati-tis, y un caso de sarcoidosis, endoftalmitis, diabe-tes mellitus, y miastenia gravis. Nueve pacientes requirieron de terapia con corticosteroides para controlar estas toxicidades, y en siete de ellos me-joraron. Cuatro de estos pacientes tratados con esteroides mantuvieron sus respuestas anti-tu-morales a pesar de la terapia inmuno-supresiva. La eficacia del compuesto fue evaluada en 160 pacientes. Con excepción de los pacientes con carcinoma de páncreas y colorectal, todos los otros subtipos tumorales evidenciaron respues-tas objetivas contra su enfermedad. Las respues-tas anti-tumorales fueron dramáticas en algunos casos y de larga durabilidad en su gran mayoría.

ConclusionesLa más reciente generación de agentes inmu-nológicos utiliza como diana terapéutica los receptores co-estimuladores de activación de células T, PD-1 y su ligando dominante PD-L1. Es indiscutible que la experiencia adquirida en el desarrollo de anticuerpos inhibidores de CTLA-4 ha sido crítica en múltiples aspectos:

1. En los primeros estudios de fase I con BMS-933588 (antiPD-1) y BMS-933559 (antiPD-L1) se estudió la dosis ideal para subsecuente desarrollo en detalle (ese no fue el caso con MDX-010 inicialmente. Sin embargo, BMS co-rrigió el rumbo y estudió la dosis ideal más adelante en el desarrollo de ipilimumab).

2. Estos estudios analizaron y confirmaron la ocupación del receptor y la alta afinidad por los ligandos.

3. El número elevado de pacientes en estos estudios clínicos ha permitido hacer una apreciación más exacta de las toxicidades y su manejo ha sido estudiado internamente por cada grupo de hasta 15 investigadores y aplicado de manera temprana en el desarro-llo de los dos agentes.

4. Las observaciones iniciales mediante las cuales encontramos que la administración de esteroides a pacientes quienes experi-mentan toxicidades asociadas a inmunidad no necesariamente suprimen las respuestas contra los tumores ha sido de suma impor-tancia para tratar toxicidades en el nuevo grupo de compuestos.

5. El análisis de eficacia ha incluido diferen-tes poblaciones de pacientes (colorectal,

pulmón, melanoma, ova-rio, riñón, etc.), y por ende ha acelerado el desarrollo de estas moléculas, pues muy seguramente van a entrar en fase 2 para cada sub-tipo tumoral (los an-ticuerpos inhibidores de CTLA-4 fueron desarro-llados principalmente en melanoma y luego en car-cinoma de células renales y en pacientes con tumores que tradicionalmente res-pondían a manipulaciones inmunológicas.

6. La aprobación previa de ipilimumab por parte de la FDA ha hecho posible comenzar estudios clínicos combinándolo con estos dos nuevos agentes. Este enfoque puede resultar en mayor actividad anti-tumoral aún cuando haya también gran expectativa por el perfil de toxicidad de estas combinaciones.

Los estudios hasta ahora publicados han demostrado que estos anticuerpos inhibido-res de PD-1 y PD-L1 tienen la capacidad de inducir respuestas anti-tumorales sustanciales en diversos tipos tumorales y, más importan-te aún, que sin tener una toxicidad mayor a la de los inhibidores de CTLA-4, son capaces de

inducir respuestas durables en la mayoría de pacientes que experimentan su actividad anti-tumoral.

Hasta la fecha existen alrededor de 500 pa-cientes tratados con esta nueva generación de anticuerpos y su actividad sigue siendo promiso-ria. Los siguientes cinco años van a ser particular-

mente excitantes para la inmunoterapia pues los resultados de estudios clínicos de fase 2 como agentes únicos y las combinaciones con otras terapias diana y en particular con inhibidores de las kinasas de tirosina muy posiblemente van a generar nuevos avances en el tratamiento inmu-nológico del cáncer en general. n

cÁNcER DE OVARIO cÁNcER DE PUlMÓN / TUMORES cEREBRAlES


JEVTANA® Cabazitaxel 60 mg/1,5 ml Solución concentrada – REQUIERE 2 DILUCIONES INFUSIÓN I.V. SÓLO DESPUÉS DE LA SEGUNDA DILUCIÓN. COMPOSICIÓN: Cada frasco ampolla con 1,5 ml de solución concentrada contiene: Cabazitaxel (como solvato acetónico) 60 mg Excipientes: Polisorbato 80 DF RPR-2: 1,56 g; etanol anhidro (<1,5% P/V) Cada frasco ampolla con diluyente para la primera dilución contiene: Etanol 573,3 mg y Agua para inyectable c.s.p. 4,5 ml. No utilizar si los frascos no están intactos. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Agente antineoplásico (Taxano). Código ATC L01CD. INDICACIONES Y USO: JEVTANA® es un inhibidor de los microtúbulos indicado en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, que hayan recibido previamente un régimen de tratamiento que contenga docetaxel. POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN: Información general sobre la dosis: La dosificación individual de JEVTANA debe basarse en el cálculo del ASC y es de 25 mg/m2, administrados como una infusión endovenosa de una hora, cada tres semanas en combinación con prednisona o prednisolona oral 10 mg administrados diariamente durante el tratamiento con JEVTANA. Se recomienda premedicación antes del tratamiento. JEVTANA debe administrarse bajo supervisión de un médico calificado experimentado en el uso de medicamentos antineoplásicos. El manejo apropiado de las complicaciones, es posible sólo cuando estén disponibles instalaciones de diagnóstico y tratamiento adecuadas. El frasco ampolla de uso único para la inyección de JEVTANA requiere dos diluciones antes de ser administrada. No utilizar envases de infusión de PVC ni equipos de infusión de poliuretano para la preparación y administración de la solución de infusión de JEVTANA. Tanto el frasco ampolla para inyección de JEVTANA como el frasco ampolla de diluyente contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación. Premedicación: Se recomienda la premedication previa al tratamiento. Premedicar por lo menos 30 minutos antes de cada dosis de JEVTANA® con los siguientes medicamentos por vía endovenosa para reducir el riesgo y/o la severidad de la hipersensibilidad: - Antihistamínico (dexclorofeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o antihistamínico equivalente) - Corticoster-oide (dexametasona 8 mg o esteroide equivalente) - Antagonista de H2 (ranitidina 50 mg o antagonista de H2 equivalente). Se recomienda profilaxis antiemética y puede administrarse por vía oral o endovenosa según sea necesario. Precauciones de adminis-tración: JEVTANA® es un medicamento citotóxico anticancerígeno y deben tomarse precauciones al manipular y preparar soluciones de JEVTANA®, teniendo en cuenta el uso de dispositivos para contención, equipos de protección personal (por ejemplo guantes) y procedimientos de preparación. En caso de que la inyección de JEVTANA® con la primera dilución o con la segunda dilución (final) entrara en contacto con la piel, lavar inmediatamente y por completo con agua y jabón. En caso de que la inyección de JEVTANA® con la primera dilución o con la segunda dilución (final) para infusión entrara en contacto con las mucosas, lavar inmediatamente y por completo con agua. Administración: La solución final de JEVTANA® para infusión debe administrarse vía endovenosa como una infusión de una hora a temperatura ambiente. CONTRAINDICACIONES JEVTANA® no debe utilizarse en pacientes con 1. Recuento de neutrófilos ≤1500/mm3 2. Antecedentes de hipersensibilidad severa a cabazitaxel, polisorbato 80 o a cualquiera de los componentes de la fórmula. 3 JEVTANA® no debe administrase a pacientes con compromiso hepático (bilirrubina ≥1 x Límite Superior de lo Normal (LSN), o AST y/o ALT ≥1,5 x LSN). ADVERTENCIAS: Se han informado muertes por neutropenia. Se deben realizar recuentos sanguíneos frecuentes para monitorear la existencia de neutropenia en todos los pacientes que reciban JEVTANA®. No administrar JEVTANA® si los recuentos de neutrófilos son ≤1500 células/mm3. Puede ocurrir hipersensibilidad severa que puede incluir erupciones cutáneas/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo. Discontinuar JEVTANA® inmediatamente si ocurren reacciones severas y administrar el tratamiento apropiado. PRECAUCIONES: Neutropenia. Cinco pacientes experimentaron eventos adversos infecciosos fatales (sepsis o shock séptico). Todos tuvieron neutropenia grado 4 y uno tuvo neutropenia febril. La muerte de pacientes adicionales se atribuyó a neutropenia sin infección documentada. Se puede administrar G-CSF para reducir el riesgo de complicaciones por neutropenia asociadas con el uso de JEVTANA®. La profilaxis primaria con G-CSF debe considerarse en pacientes con características clínicas de alto riesgo (edad >65 años, pobre estado funcional, episodios previos de neutropenia febril, extensas zonas de radiación previa, estado nutricional pobre u otras comorbilidades serias) que predispongan a complicaciones mayores debidas a una neutropenia prolongada. El uso terapéutico de G-CSF y profilaxis secundaria deben contemplarse en todos los pacientes considerados de alto riesgo de complica-ciones por neutropenia. El monitoreo semanal de recuento sanguíneo completo es esencial durante el ciclo 1 y antes de cada ciclo de tratamiento de allí en adelante para que la dosis pueda ajustarse, en caso de ser necesario. No se debe usar JEVTANA® en pacientes con recuento de neutrófilos ≤1500/mm3. Si un paciente experimenta neutropenia febril o neutropenia prolongada (más de una semana) a pesar de la medicación apropiada (por ejemplo G-CSF), la dosis de JEVTANA® debe reducirse. Los pacientes pueden reiniciar el tratamiento con JEVTANA® solamente cuando los recuentos de neutrófilos se recuperen a un nivel >1500/mm3. Reacciones de hipersensibilidad Todos los pacientes deben ser premedicados antes del inicio de la infusión de JEVTANA®. Los pacientes deben ser observados atentamente para detectar si presentan reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir unos pocos minutos después del inicio de la infusión de JEVTANA®, por lo tanto, deben estar disponibles instalaciones y equipos para el manejo de la hipotensión y el broncoes-pasmo. Pueden ocurrir reacciones severas de hipersensibilidad que incluyen erupciones cutáneas/eritema generalizado, hipoten-sión y broncoespasmo. Las reacciones severas de hipersensibilidad requieren la discontinuación inmediata de la infusión de JEVTANA® y terapia apropiada. Los pacientes con antecedentes de reacciones severas de hipersensibilidad no deben ser medica-dos nuevamente con JEVTANA®. Síntomas gastrointestinales En ocasiones, pueden ocurrir náuseas, vómitos y diarrea severa. En el estudio clínico aleatorizado ocurrió muerte relacionada con diarrea y desequilibrio electrolítico. Ante diarrea severa y desequilibrio electrolítico, se requieren medidas intensivas. Los pacientes deben ser tratados con con rehidratación, medicamentos antidiarrei-cos o antieméticos, según sea necesario. Puede ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis si los pacientes experimentan diarrea Grado ≥3. Insuficiencia renal En el estudio clínico aleatorizado se reportó insuficiencia renal, incluyendo cuatro casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos ocurrieron en asociación con sepsis, deshidratación o uropatía obstructiva (léase Reacciones Adversas). Algunas de las muertes debidas a insuficiencia renal no tuvieron una etiología clara. Deben adoptarse medidas apropiadas para identificar las causas de insuficiencia renal y tratarlas agresivamente. Pacientes de edad avanzada En el estudio clínico aleatorizado, 3 de 131 pacientes <65 años de edad (2%) y 15 de 240 ≥65 años de edad (6%) murieron por causas diferentes a la progresión de la enfermedad dentro de los 30 días de la última dosis de cabazitaxel. Es más probable que los pacientes ≥65 años de edad experimenten ciertas reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril (léanse Reacciones Adversas y Uso en Poblaciones Específicas). Insuficiencia hepática No se han realizado estudios para JEVTANA® en

insuficiencia hepática. Los pacientes con compromiso de la función hepática (bilirrubina total ≥LSN, o AST y/o ALT ≥1,5 x ULN) fueron excluidos del estudio clínico aleatorizado. Cabazitaxel se metaboliza extensamente en el hígado, y es probable que el deterioro hepático aumente las concentraciones de cabazitaxel. La insuficiencia hepática incrementa el riesgo de complicaciones severas y de las que ponen en riesgo la vida en pacientes que reciben otros medicamentos que pertenecen a la misma clase de JEVTANA®. INTERACCIONES MEDICAMEN-TOSAS No se han realizado estudios clínicos formales de interacción fármaco - fármaco con JEVTANA®. Prednisona o prednisolona adminis-tradas a 10 mg diarios no afectaron la farmacocinética del cabazitaxel. Fármacos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel. Inhibidores del CYP3A4: Cabazitaxel se metaboliza principalmente a través del CYP3A [léase Características farmacológicas/Propiedades]. Si bien no se han realizado estudios clínicos formales de interacción para JEVTANA®, se espera que la adminis-tración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) aumente las concentraciones de cabazitaxel. Por lo tanto, se debe evitar la coadministración con inhibidores potentes de CYP3A. Deben adoptarse precauciones con el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A. Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel. Inductores del CYP3A4: Aunque no se han realizado estudios formales de interacción de fármacos para JEVTANA®, se espera que la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) disminuyan las concentra-ciones de cabazitaxel. Por lo tanto, se debe evitar la coadministración de inductores potentes de CYP3A. Además, los pacientes deben abstenerse de tomar Hierba de San Juan. Embarazo Debido a la potencial exposición vía líquido seminal, los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo confiable durante todo el tratamiento y se recomienda continuar con éste hasta 3 meses después de la última dosis de JEVTANA®. JEVTANA® puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados de JEVTANA® en mujeres embarazadas. Lactancia Cabazitaxel o los metabolitos de cabazitaxel se excretan a través de la leche materna de las ratas lactantes. No se sabe si el fármaco se excreta en la lecha humana. Dentro de las 2 horas siguientes a la administración endovenosa única de cabazitaxel a ratas lactantes a una dosis de 0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la dosis máxima recomendada en humanos), se detectó radioactividad relacionada con cabazitaxel en los estómagos de las crías lactantes. Esto fue detectable hasta 24 horas después de la dosis. Se calculó que aproximadamente el 1,5% de la dosis administrada a la madre estaba presente en la leche materna. Dado que muchos fármacos son excretados en la lecha humana y debido a las potenciales reacciones adversas serias en bebés lactantes, por JEVTANA®, debe adoptarse una decisión con respecto a discontinuar la lactancia o discontinuar el medica-mento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre. Uso Geriátrico Basado en análisis farmacocinéticos poblacionales, no se observó diferencia significativa en la farmacocinética de cabazitaxel entre pacientes <65 años (n=100) y mayores (n=70). Los pacientes de edad avanzada (>65 de edad) pueden tener más probabilidades de experimentar ciertas reacciones adversas. La incidencia de neutropenia, cansancio, astenia, fiebre, mareos, infección del tracto urinario y deshidratación se presentó en porcentajes ≥5% más elevadas en pacientes que tenían 65 años de edad o más, comparados con los pacientes más jóvenes. Insuficiencia renal No se realizó ningún estudio con JEVTANA® en insuficiencia renal. En un análisis farmacocinético poblacional, no se observó diferencia significativa en la depuración en pacientes con compromiso leve de la depuración de creatinina (50 ml/min ≤CLcr <80 ml/min) e insuficiencia renal moderada (30 ml/min ≤CLcr <50 ml/min). No se dispone de información en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en estadio terminal. Se debe actuar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr <30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal en estadios terminales. Insuficiencia hepática No se realizó ningún estudio con JEVTANA® en insuficiencia hepática. La seguridad de JEVTANA® no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática (léase Precauciones y Advertencias]. Dado que cabazitaxel se metaboliza extensamente a nivel del hígado, es probable que la insuficiencia hepática aumente las concentraciones de cabazitaxel. Los pacientes con compromiso de la función hepática (bilirrubina total ≥1 x LSN, o AST y/o ALT ≥1,5 x LSN) fueron excluidos del estudio clínico aleatorizado. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más comunes (≥10%) de grado 1-4 fueron anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, cansancio, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, hematuria, dolor de espalda, anorexia, neuropatía periférica, fiebre, disnea, disgeusia, tos, artralgia y alopecia. Las reacciones adversas más comunes (≥5%) de grado 3-4 en pacientes que recibieron JEVTANA® fueron neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarrea, cansancio y astenia. Las reacciones adversas fatales más frecuentes en pacientes tratados con JEVTANA® fueron infecciones (n=5) e insuficiencia renal (n=4). La mayoría (4 ó 5 pacientes) de las reacciones adversas fatales relacionadas con infecciones ocurrieron luego de una dosis única de JEVTANA®. Otras reacciones adversas fatales en los pacientes tratados con JEVTANA® incluyeron fibrilación ventricular, hemorragia cerebral y disnea. SOBREDOSIFICACIÓN No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de JEVTANA®. Las complicaciones anticipadas de la sobredosis incluyen la exacerbación de las reacciones adversas tales como supresión de la médula ósea y trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosis, el paciente debe permanecer en una unidad especializada donde puedan controlarse muy de cerca los signos vitales, la bioquímica y las funciones particulares. Los pacientes deben recibir tratamiento con G-CSF tan pronto como sea posible luego de descubrirse la sobredosis. Deben adoptarse otras medidas sintomáticas adecuadas, según sea necesario. ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLCOGÍA (LÉASE AL FINAL DEL PROSPECTO). MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Elaborador: Aventis Pharma, Rainham Road South Dagenham, Reino Unido. Última revisión: JEVTANA_sav001/Dic 2011. Registro Sanitario: INVIMA 2011M-0012742Información Prescriptiva completa a disposición del Médico en la Dirección Médica de sanofi-aventis de Colombia S.A. Dirección: Transversal 23 N° 97-73, Pisos 8 y 9. Teléfono: 6214400 Fax: 7444237, Bogotá Colombia.

El cáncer de ovario es una enfermedad en la cual la angiogénesis juega un papel importante en su desarrollo. El Dr. Eric Pujade-Lauraine de la Universi-dad Paris Descartes, en Paris, presentó

los resultados del estudio AURELIA, un ensayo clínico aleatorizado, Fase III, que evaluó la com-binación de Avastin con quimioterapia en el tra-tamiento del cáncer de ovario recurrente, con resistencia a platinos.

Al momento de la planeación del estudio, se había demostrado en tres ensayos clínicos fase III (2 en primera línea, el GOG-0218 y el ICON7; y 1 en recurrencia, el OCEANS, en pacientes sen-sibles al platino) que la combinación de Avastin con quimioterapia seguida del mantenimiento con el monoclonal mejora la supervivencia libre de progresión.

Las pacientes del estudio AURELIA fueron aquellas que progresaron en menos de 6 me-ses tras la administración de al menos 4 ciclos

Nuevos y potentes mecanismos para el tratamiento abren una esperanza

CUIDADO DEL PACIENTE

En la pasada Reunión Anual de ASCO se presentó un estudio fase III que se convirtió en el primero en mostrar beneficios para las pacientes con cáncer de ovario resistente a platinos. Aún se esperan algunos datos definitivos.

de quimioterapia basada en platinos, lo que se consideró como resistencia a platinos.

La quimioterapia fue seleccionada según criterio del investigador, y se permitió el uso de doxorrubicina liposomal, topotecan o paclitaxel semanal. A esta quimioterapia se aleatorizó a recibir la adición de Avastin (a dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 sema-nas dependiendo de la quimioterapia seleccio-nada) o la quimioterapia sola. En la progresión, los pacientes que recibían quimioterapia sola tuvieron la posibilidad de pasar al brazo de tra-tamiento con Avastin.

El desenlace primario fue supervivencia libre de progresión (SLP), los desenlaces secundarios incluyeron tasa de respuesta global (TRG), super-vivencia global (SG), seguridad y calidad de vida.

Entre octubre de 2009 y abril de 2011, 361 pa-cientes se aleatorizaron a recibir quimioterapia con o sin Avastin (Doxorrubicina liposomal: 126, Topo-tecan: 120, Paclitaxel semanal: 115). La mediana

de seguimiento es de 13.5 meses. 179 pacientes recibieron el monoclonal junto a la quimioterapia, y 182 la quimioterapia sola, con una mediana de SLP para las pacientes con Avastin de 6.7 meses (IC95%, 5.7-7.9) y una mediana para el brazo sin terapia antiangiogénica de 3.4 meses (IC95%, 2.2-3.7), con un Hazard Ratio de 0,84 (IC95%, 0,38-0,60, p<0,001) a favor de la adición de Avastin a la quimioterapia. La tasa de respuesta también fue superior en el brazo de tratamiento con Avastin respecto al control (TRG 30.9vs 12.6, p=0,001).

El análisis por subgrupos benefició a las pa-cientes, independientemente de su edad, enfer-medad medible, ascitis y el tipo de quimiotera-pia concomitante.

El perfil de seguridad incluye mayor frecuen-cia de hipertensión y proteinuria para el trata-miento con el monoclonal.

En pacientes con cáncer de ovario resistente a platinos, la combinación de Avastin con quimiote-rapia otorga un beneficio clínica y estadísticamente

significativo en la SLP y la TRG, comparado con la administración única de quimioterapia.

El estudio AURELIA es el primer ensayo clí-nico fase III en pacientes con cáncer de ovario resistente a platinos que mostró beneficio de una terapia dirigida y mejoró los desenlaces con una combinación con quimioterapia. Se espera para el año 2013 los datos definitivos de Super-vivencia Global. n

Abstract LBA5002^:AURELIA: A randomized phase III trial evaluating be-vacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) for plati-num (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC).

> Dr. Eric Pujade-Lauraine

Continuar o no continuar,la cuestión se ha aclarado

TRATAMIENTO

A pesar de la progresión con dupletas basadas en platino, el CPCNP continua siendo susceptible al tratamiento con antiangiogénicos. Es por eso que se requiere saber si su continuación con otras combinaciones terapéuticas (como quimioterapia o terapia dirigida) tiene utilidad en este escenario clínico.

> Dr. Cesare Gridelli

En la más reciente Reunión de Asco en Chicago el doctor Cesare Gridelli, del Hospital Moscati de Italia, presen-tó los resultados del estudio AvaALL (NCT01351415).

Se trata de un estudio aleatorizado fase IIIB para evaluar la eficacia y seguridad del tra-tamiento estándar, con o sin mantenimiento con Bevacizumab después de la progresión en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) después de una primera línea de tratamiento con dupletas basadas en platino más Avastin.

El estudio aleatorizó a los pacientes que habían sido tratados con dupletas de qui-mioterapia basadas en platino con Avastin en mantenimiento durante al menos dos meses, a continuar el antiangiogénico a la misma dosis

de la inducción (7.5 mg/kg o 15 mg/kg día 1 cada 21 días) durante el tratamiento que con-tinúo el paciente, junto a cualquier tratamiento de segunda línea escogido por el investigador. Los tratamientos en segunda línea se limitaron a pemetrexed, docetaxel o erlotinib.

En la progresión a la segunda línea, los pa-cientes que venían siendo tratados con Avastin lo mantuvieron durante la tercera línea, y aque-llos que no habían recibido Avastin siguieron igual manejo, con quimioterapia exclusivamente.

Para la cuarta línea, los pacientes en el brazo de quimioterapia exclusiva estuvieron inhabilita-dos para recibir Avastin, en tanto que aquellos in-dividuos que recibieron el monoclonal en tercera línea, pudieron recibirlo o no en la cuarta línea.

La estratificación incluyó la naturaleza de los tratamientos de segunda línea, el número de

ciclos de Avastin en mantenimiento, y el ante-cedente de consumo de humo por combustión del tabaco.

El desenlace primario fue supervivencia glo-bal. Los desenlaces secundarios incluyen super-vivencia a los 6, 12 y 18 meses, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta, duración de la respuesta y seguridad. Se plantea que el estudio continúe aún en seguimiento.

Debido a la pobre supervivencia de los pa-cientes con CPCNP no escamoso, y avanzado, después de la primera línea, hay una necesidad creciente de aumentar las líneas de tratamiento. La falla a la quimioterapia no necesariamente se traduce en resistencia a la terapia con antian-giogénicos.

La duración óptima de la terapia con antian-giogénicos es aún desconocida. Los estudios

en otras neoplasias como en el carcinoma Co-lorrectal han mostrado que la continuación de Avastin después de la progresión a una primera línea se traduce en beneficios en términos de supervivencia. n

Abstract TPS7612:AvaALL: Open-label randomized phase IIIb trial evaluating the efficacy and safety of standard of care with or without continuous bevacizumab (BV) treatment beyond disease progression in patients (pts) with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after first-line (1L) treatment with BV plus platinum-doublet chemotherapy (CT).

Un estudio presentado en la reciente re-unión de Asco por la doctora Anna Ma-ría Delios, del grupo de Neurooncología del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, en Nueva York, demostró que

existe eficacia con la adición de Avastin al trata-miento estándar de gliomas de alto grado.

En 39 pacientes con Gliomas Anaplásicos grado III (26 con diagnóstico de Astrocitoma Anaplásico, y 10 con diagnóstico de Oligoden-droglioma Anaplásico), se realizó un análisis de diferentes desenlaces para estos pacientes.

Avastin (Bevacizumab), un potente antian-giogénico contra el VEGF circulante, ha mostra-do actividad en el tratamiento de los gliomas de alto grado, y se perfila como tratamiento en primera línea junto a la plataforma Stupp de temozolamida mas radioterapia para el trata-miento del glioblastoma, según los avances del estudio AVAglio. La eficacia de este antiangiogé-nico se continúa observando en los gliomas de alto grado.

Los individuos desarrollaron la enfermedad hacia los 49 años (rango, 20-75), y mostraron un desempeño funcional medido con el Índice de Karnofsky de 80% (60%-100%). Aproximadamen-te la mitad de los 17 pacientes analizados para la

La terapia antiangiogénica marca la pauta enel tratamiento de los gliomas de alto grado

ESTUDIO

Un nuevo estudio demostró la eficacia que podría tener el adicionar Bevacizumab al tratamiento estándar esta enfermedad.

metilación del gen MGMT (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase) mostraron positividad (47%). Entre los oligodendrogliomas anaplásicos y los oligoastrocitomas anaplásicos, se describió la codeleción 1p/19q en el 54,5% de los casos.

La mediana de recurrencia fue 1 (rango, 1-4). La mediana de tiempo a la administración de Avastin fue de 11.5 meses (rango, 3-112.5). Avastin se administró como único agente en 16 pacientes, y en combinación con agentes cito-tóxicos en 23 pacientes. El 93% de los pacientes recibieron Avastin a dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas. La mediana de dosis recibidas fue 12 (rango, 1-70).

La tasa de respuesta fue 41% (respuesta com-pleta en 5 pacientes y respuesta parcial en 11). La mediana de supervivencia libre de progresión fue 4.8 meses, y se describió que el 35% de pa-cientes alcanzaban una supervivencia libre de progresión a los 6 meses (IC95%, 20-50). La me-diana de supervivencia global fue 11.5 meses, y se describe que el 45% de los pacientes se en-contraban vivos al año de tratamiento (IC95%, 29-61). En los paciente que alcanzaron respuesta objetiva, la mediana de supervivencia llegó a ser de 13 meses, en contraposición a aquellos que no lograron respuesta (4 meses, p=0,002).

Se observó 1 menorragia, 1 sangrado cere-bral sin compromiso funcional y 3 eventos de tromboembolismo pulmonar submasivo.

El estudio demostró que el uso de Avastin se asocia con mejores tasas de respuesta y una mayor supervivencia en pacientes con o sin la administración concomitante de agentes cito-tóxicos, cuando se compara con los controles históricos que solo reciben agentes citotóxicos. La tasa de respuesta obtenida con Avastin pare-ce predecir la supervivencia global.

Los pacientes tratados más tempranamente con Avastin alcanzas mayores tasas de respuesta

y una supervivencia libre de progresión más larga comparado con la administración demorada del medicamento.

Los estudios a futuro desarrollarán análisis genéticos para predecir el comportamiento de la enfermedad frente al tratamiento con antiangio-génicos, y predecir perfiles de seguridad. Se con-firma la eficacia y seguridad del tratamiento con antiangiogénicos para los tumores cerebrales. n

Abstract 2028:Bevacizumab for recurrent WHO grade III anaplas-tic glioma (AG).

20 I MEDICUS

cÁNcER DE PUlMÓN


cÁNcER DE PUlMÓN

MEDICUS: ¿Qué lo trae a Colombia?Doctor Jesús García Foncillas: Vine a Co-lombia para realizar educación médica con-tinuada y dar a conocer la molécula gefitinib (Iressa®, AstraZeneca). Este es un inhibidor de tirosin quinasa dirigido contra el EGFR, que ha sido aprobado en vuestro país para el trata-miento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña metastásico o irresecable, con mutaciones del EGFR, en primera línea de intervención, y en otros escenarios donde la molécula ha mostrado eficacia.

MEDICUS: ¿Cuándo un clínico solicita el perfil mutacional en cáncer de pulmón, debe solicitarlo con una probabilidad pre-test clínica, o sólo con un diagnóstico de adenocarcinoma?Dr. J.G.F.: Se ha demostrado que hay tumores diferentes, al cáncer de pulmón, que pueden presentar estas mutaciones activadoras, así como pacientes fumadores con cáncer de pulmón que también las presentan. De ser posible, se debería tener el estudio, para descartar la presencia de las mutaciones. Lógicamente, los datos clínicos, como lo son ser mujer u hombre joven, nunca fumador, aumentan la probabilidad de que se encuentren este tipo de alteraciones moleculares. Por ahora, este debe ser el enfoque al momento de elegir a un paciente como candidato para ex-ploración diagnóstica del perfil genético del EGFR.

MEDICUS: ¿Qué opina sobre la necesidad de rebiopsiar a los pacientes buscando obtener tejido tumoral para realización de pruebas genéticas ante la progresión tumoral?

“El enfoque preventivo es fundamental”

ENTREVISTA

El doctor español Jesús García Foncillas, PhD, Director del Departamento de Oncología y Radioterapia de la Clínica Universitaria de Navarra, estuvo en Colombia para hacer educación médica continuada sobre nuevas moléculas. MEDICUS habló con él.

Dr. J.G.F.: Hacer rebiopsias para identificar mutaciones es comple-jo. Ya sabemos que la mutación por resistencia del EGFR no es el único mecanismo que explica la progre-sión tumoral a los inhibidores de tirosin quinasa en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña. Asimismo, puede ocurrir la activación del cMET o de otras vías de señalización. En este esce-nario, hasta ahora, la mejor opción parece ser el tratamiento con qui-mioterapia, y sí hay posibilidad de ofrecer tratamientos dirigidos de otro mecanismo de acción, vale la pena rebiopsiar a los pacientes, informándolos del beneficio del procedimiento, así como de sus eventos asociados.

El escenario en primera línea es diferente. Se deja abierta la invita-ción a biopsiar nuevamente a los pacientes cuyas patologías no son

suficientes para establecer un diagnóstico con certeza. Hay un estudio de costo/eficacia pu-blicado en Cancer, que demuestra que hacer el perfil mutacional del EGFR, y que éste salga positivo para las mutaciones que confieren sensibilidad a los inhibidores, y administrar al paciente gefitinib, va en beneficio en términos de costo/efectividad y calidad de vida. Actual-mente, hasta donde tengo entendido, en Co-lombia no se ha planteado realizar estudios de costo/eficacia en este escenario.

MEDICUS: Respecto a la tolerabilidad del medicamento, ¿qué métodos se utilizan de forma rutinaria para su manejo?Dr. J.G.F.: Hoy en día hay una tendencia a que el tratamiento de la toxicidad cutánea sea ad-ministrado en el menor tiempo posible, ideal-mente antes de que comiencen a ocurrir sínto-mas. El seguimiento estricto por el oncólogo tratante es fundamental. Si se cumplen estas dos condiciones, es difícil que un paciente lle-gue a desarrollar toxicidad cutánea de difícil control. Tiempo antaño teníamos pacientes en los estudios de registro; el IDEAL, por ejemplo, en el que nuestros pacientes llegaron a desa-rrollar toxicidad severa. Actualmente el enfo-que preventivo es fundamental.

MEDICUS: ¿Hay algún tipo específico de medida frente a la toxicidad cutánea o gastrointestinal?Dr. J.G.F.: Se diría que es importante lavar las zonas a riesgo, fundamentalmente cara, cuello, parte anterior del tórax con un jabón neutro y va bien que sea de avena, dado que hemos observado que ayuda a reducir los

riesgos de toxicidad con estos inhibidores. En principio, las cremas hidratantes y emolientes, así como los antibióticos o bactericidas, se deben utilizar cuando hay evidencia de in-fección. Hay estudios en curso que exploran diferentes opciones terapéuticas para la toxi-cidad cutánea inducida por los inhibidores. La toxicidad cutánea difiere entre los inhibidores y los anticuerpos dirigidos contra el EGFR, aun-que clínicamente parece muy similar. A pesar de esto, la adecuada higiene parece ser el gran modificador en el riesgo de reacción y sobre-infección de ambos tipos de toxicidad cutá-nea. La toxicidad gastrointestinal, si bien no es muy frecuente, se asocia a limitación de la calidad de vida. El manejo adecuado es funda-mental, lo que incluye la hidratación o manejo intensivo según requerimiento.

MEDICUS: Sabemos del beneficio clínico de utilizar los inhibidores de tirosin quinasa dirigidos contra el EGFR en primera línea. ¿Se ha planteado optimizar estos desenlaces con la adición de otra terapia dirigida, o con quimioterapia?Dr. J.G.F.: Actualmente el estudio en combi-nación con quimioterapia ya se ha planteado en los estudios INTACT 1 y 2, en pacientes con cáncer de pulmón sin discriminar la pre-sencia o ausencia de mutaciones del EGFR. Al observar las curvas de desempeño del medi-camento, es difícil plantear, por el momento,

que haya una combinación superior a la del inhibidor monoagente.

MEDICUS: ¿Se ha planteado una exploración secuencial de mutaciones como las del ALK/EML4 o análisis del oncogén HER2 en pacientes con alta probabilidad de tener mutaciones y que estas den negativas?Dr. J.G.F.: Yo no restringiría el planteamien-to de exploración de perfiles genéticos por indicación. Considero que es importante cuestionarse que, cuando ocurran estas mu-taciones, el hecho de explorar la cascada ín-tegra permite plantear al paciente no solo los tratamientos actuales, sino la posibilidad de participación en estudios experimentales o de acceso expandido con medicamentos mole-culares. Un ejemplo es el BRAF, los pacientes tienen pobres oportunidades en la fase final de la enfermedad, y un medicamento de los que actualmente se encuentran en desarrollo podría beneficiar a estos pacientes, en marcos experimentales.

MEDICUS: En el tratamiento de pacientes mutados, en primera línea, con compromiso en sistema nervioso central, se cuestiona el uso de radioterapia vs iniciar de inmediato con el inhibidor, por sus tasas de respuesta. ¿Cuál es su opinión frente a este planteamiento?

Dr. J.G.F.: La individualización de los pacien-tes es muy importante, y este planteamiento es muy racional. Teniendo un medicamento como gefitinib, con tasas de respuesta tan im-portantes, lo que es importante es realizar las pruebas genéticas en el menor tiempo posible, con la oportunidad de que, en caso de que haya respuesta, se pueda plantear después de lograr beneficio sustancial en la reducción del tamaño tumoral, hasta posiblemente reseccio-nes quirúrgicas de metástasis que siendo más pequeñas pueden ser candidatas a este tipo de procedimientos invasivos. Se ha planeado esta estrategia en pacientes con cáncer de colon con metástasis hepáticas, con el objetivo de re-secar y llevar al paciente a una mayor probabili-dad de curación, hecho que ha modificado los desenlaces en términos de supervivencia.

MEDICUS: ¿Qué iniciativas de investigación se desarrollan actualmente en su centro?Dr. J.G.F.: En la actualidad se está trabajando en conjunto con grupos europeos en investi-gación con microRNA, moléculas que se consi-dera que pueden modificar el funcionamiento de la señalización cascada abajo del receptor EGFR. Estos microRNAs pueden darnos infor-mación de lo que ocurre, tanto a nivel mole-cular como al nivel clínico. Es posible que haya una situación que nos haga pensar que un pa-ciente es sensible a quimioterapia, pero una al-teración en estas moléculas puede indicarnos cambios en la sensibilidad a este y otro tipo de medicamentos. Nuestro objetivo es trabajar en este tipo de moléculas, los microRNAs.

MEDICUS: En ASCO 2011 se planteó la posibilidad de crear bancos de información molecular que permitan descifrar con mayor precisión el comportamiento de los tumores. ¿Qué plantea Europa respecto a esta iniciativa?Dr. J.G.F.: La European Molecular Quality Net-work es una red de laboratorios de excelencia que se creó con el fin de plantear mejores mé-todos para lograr llegar a un mejor conocimien-to de la biología molecular tumoral y desarrollar mejores estándares de calidad. Actualmente se encuentra en ejecución diferentes proyectos de investigación en este campo.

la toxicidad cutánea difiere entre los inhibidores y los anticuerpos dirigidos contra el EgfR, aunque clínicamente parece muy similar

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El doctor García Foncillas se ha des-empeñado como Docente en la Univer-sidad de Navarra. En la actualidad es el Director del Laboratorio de Farmacoge-nomica del Centro de Investigación Mé-dica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, Secretario de la Asociación Espa-ñola de Investigación en Cáncer (ASEICA), Presidente de la Sociedad Española de Farmacogenómica y Farmacogenética (SEFYF) y el Coordinador del Programa de Biotecnología para el VI Programa Marco de la Comisión Europea.

¿Quién es Jesús García Foncillas?

MEDICUS: ¿Cuánto tiempo tarda la identificación del perfil mutacional en España?Dr. J.G.F.: El tiempo que tarda en ejecutarse el análisis molecular de las mutaciones del EGFR, desde el momento en que la muestra llega al laboratorio, es de aproximadamente cinco días. Actualmente hay dos laboratorios: El del Hos-pital USP Dexeus, a cargo del Dr Rafael Rosell; y el nuestro, que dan a nuestra comunidad, y a otros países, la posibilidad de identificar este y otro tipo de alteraciones moleculares. Los principales inconvenientes en el tiempo en el reporte de la mutación para España vienen de los retrasos en los traslados desde los diferentes departamentos de patología no centralizados a los laboratorios moleculares de referencia. Ac-tualmente se está planteando, con el fin de me-jorar los tiempos dentro de laboratorio, realizar inmunohistoquímica para las mutaciones más frecuentes como un método rápido y eficaz a modo de “pre-screening”. Otro método es el COBAS, de Roche, que permite realizar en una sola jornada hasta 96 procesamientos, hecho que evidentemente disminuye los tiempos de ejecución de las metodologías. Esto se realiza por PCR en tiempo real.

MEDICUS: ¿Los resultados obtenidos con microarreglos son correlacionables a los actualmente utilizados?Dr. J.G.F.: Algunos microarreglos si permiten ser correlacionables al análisis por secuenciación. Otros no. En principio, el Grupo de Trabajo de Bio-marcadores de nuestro laboratorio está plantean-do el mejor método en tecnología que permita desarrollar plataformas ideales, en términos de aplicabilidad, tiempos al resultado y costos, con el fin de ofrecer determinaciones para pacientes. Hoy en día, en España, las mutaciones se hacen con se-cuenciación como estándar. Sin embargo, hay al-gunos centros que trabajan con pirosecuenciación, con COLD PCR o con técnicas de detección con anticuerpos, de mutaciones en sangre periférica.

MEDICUS: ¿En cuanto a detección en sangre periférica, cómo van los estudios?Dr. J.G.F.: El objetivo de esta tecnología con-siste en que, sabiendo cuál es la mutación que afecta al paciente, se puede llegar a rastrear en sangre periférica al tumor. El seguimiento tam-bién se puede hacer para mutaciones de resis-tencia. La clave está en saber la secuencia que se está buscando. Esto, con el fin de evaluar el estado de enfermedad mínima residual. n

EDICIÓN No. 13 • SEPTIEMBRE / OCTUBRE 201222 I MEDICUS

cÁNcER DE MAMA

“Se ha dado un paso importante en el tratamiento del cáncer de mama metastásico"

ENTREVISTA

opciones en pacientes con tumores que han demostrado resistencia a terapias endocrinas, y que nos ofrece un tratamiento más personali-zado. Ojalá en el futuro tengamos más informa-ción que nos ayude a identificar exactamente cuál es la paciente que se va a beneficiar más del tratamiento. Igual, yo creo que es hacia ese lugar al que nos estamos dirigiendo.

MEDICUS: ¿En qué otras indicaciones se uti-liza el everolimus actualmente?Dra. Chávez: En Estados Unidos tiene indica-ción para cáncer renal, para tumores neuroendo-crinos del páncreas y gastroinstestinales y para astrocitoma subependimario de células gigantes asociado al complejo de esclerosis tuberosa.

MEDICUS: ¿Qué tan cerca estamos de en-contrar una cura definitiva al cáncer?Dra. Chávez: No lo sé. Ojala estemos más cer-ca de lo que creemos. Actualmente el cáncer de mama metastásico sigue siendo una enferme-dad incurable con muy pocas excepciones, en las que a lo mejor las pacientes tienen tiempos libres de progresión prolongados. Pero yo creo que la llegada del everolimus es un paso más, un paso adelante. Hay todavía mucho camino por recorrer, pero hay buenas perspectivas. Yo creo que hacia dónde va el campo es a tratar de de-sarrollar terapias personalizadas que beneficien a grupos más específicos de pacientes con mayor efectividad y tolerabilidad. n

MEDICUS: ¿Por qué son tan relevantes los resultados del estudio BOLERO 2?Dra. Chávez: El estudio es muy importante por-que demuestra, por primera vez, que hay un me-dicamento, en este caso el everolimus, que puede revertir la resistencia de la terapia endocrina en las pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos. El impacto en el tiempo libre de progresión fue muy importante.

MEDICUS: ¿Qué otros estudios han utiliza-do el everolimus?Dra. Chávez: Esta el estudio Tamrad, que fue un estudio aleatorizado fase II cuyos pacientes reci-bieron tamoxifeno o tamoxifeno en combinación

con everolimus, que también demostró un im-pacto muy importante en el tiempo libre de pro-gresión y en la sobrevida global de las pacientes.

MEDICUS: ¿Se ha pensado utilizar el evero-limus en pacientes en estadíos tempranos de la enfermedad?Dra. Chávez: Pues teniendo en cuenta que para los estadíos tempranos hay varios trata-mientos multidisciplinarios estándar, no hay ningún dato del uso de everolimus en pacientes con enfermedad temprana, y no está indicado el uso. Se están llevando a cabo discusiones con el National Cancer Institute a través de grupos cooperativos grandes de Estados Unidos para

diseñar un estudio particular para pacientes en estadíos tempranos de alto riesgo, tratando de evaluar cuál es el papel de everolimus en este tipo de pacientes. El estudio aún no empieza, va a ser un estudio grande, que va a llevar mu-chos años en reclutar pacientes, así que esa res-puesta no la vamos a tener en un corto plazo.

MEDICUS: ¿Cómo se incorpora el everolimus en las nuevas tendencias de terapias perso-nalizadas que se están convirtiendo en la norma del tratamiento contra el cáncer?Dra. Chávez: Yo creo que este es justo el lu-gar en el que everolimus va a entrar. Va a ser un medicamento nuevo que nos va a dar más

MEDICUS asistió a la presentación en Colombia de los resultados del estudio BOLERO 2, el cual demostró la efectividad del everolimus en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, con receptores hormonales positivos, HER2-. Allí hablamos con la doctora Mariana Chávez MacGregor, del MD Anderson Cancer Center, sobre las perspectivas que se abren con este hallazgo.

La doctora Mariana Chávez MacGregor es profesora asistente del Departamento de Oncología Médica de cáncer de mama del MD Anderson Cancer Center de la Uni-versidad de Texas, en Houston (Estados Unidos). Cursó sus estudios en el Instituto Holandés de Salud y Ciencias, en Holanda, y en la Facultad de Medicina de la Univer-sidad Nacional Autónoma de México. Ac-tualmente es miembro de la Asociación de Investigación de Cáncer, de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y de la Sociedad de Senología de México.

24 I MEDICUS

SOcIAlES


Vive conTranquilidad

Conozca el ABCDE del Melanoma y viva con tranquilidad

Asimetría forma no circular, con dos mitades que no se parecen.

Bordes irregulares mal delimitados, a veces con extensión del pigmento sobre la piel alrededor de la mancha.

Color no homogéneo presencia de varios colores (negro, azul, café, rojo o blanco).

Diámetro en aumento, en general superior a los 6 mm.

Evolución cualquier mancha pigmentada que cambia de aspecto rápidamente (forma, espesor, color) debe constituir una señal de alarma.

Realice 3 veces por año un auto-examen de su piel para conocer los signos sospechosos en cuanto aparezcan. Observe detenidamente todas las partes de su cuerpo: de la cabeza a los pies.Cuanto mejor conozca su piel, más fácil será para usted saber reconocer nuevas manchas pigmentadas o cambios en sus lunares.La "regla ABCDE" le permitirá memorizar los signos que deben alertarlo:

¿Cómo examinar su piel?

Su cuerpo con los brazos levantados, de frente y de espaldas a un espejo y a los lados.

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Los antebrazos, la parte superior e inferior de los brazos y las palmas de las manos.

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La parte posterior de las piernas, los espacios entre los dedos de los pies, la planta de los pies y los genitales.

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Detrás del cuello y el cuero cabelludo, pliegue por pliegue, con un espejo de mano.

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La parte inferior de la espalda y los glúteos.

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Portada Interior Yervoy.pdf 1 21/10/2011 17:25:01

Por cuarto año consecutivo MEDICUS asistió al encuentro de oncología más importante del mundo: la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), y compartió con las diferentes comitivas colombianas asistentes.

MEDICUS presente en ASCO

CUBRIMIENTO

1. Panorámica del McCormick Place en Chicago, sede del encuentro. • 2. Dr. Juan Correa, Director Científico de Medicus y Dr. Elmer Lemus,de Sanofi. • 3. Dr. Miguel Pardo, de la Liga Colombiana Contra el Cáncer, y Dr. Haroldo Estrada, de la Universidad de Cartagena. • 4. Dr. José F. Lobatón con un grupo de asistentes colombianos. • 5. Dr. Diego Lopera y Dr. Manuel González, de Laboratorios Roche. • 6. Dr. Hernán Darío Salazar. •7. Dr. James Epstein de Senior Advisor Medical Affairs de Imedex, Dr. Juan Correa, Director Científico de Medicus, y la Dra. Ruth O’Regan, Associate Professor y Vice-Chair for Educational Affairs in the Department of Hematology and Medical Oncology at Emory University School of Medicine. • 8. Vista de los corredores del Centro de Convenciones durante el encuentro.

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SEPTIEMBRE / OCTUBRE> SEPTIEMBRE

28VIENA (AUSTRIA)Congreso ESMO 2012Con el lema “un congreso que cambiará la prác-tica”, la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO, por sus siglas en inglés) ha preparado un encuentro para no perderse. Una progra-mación llena de sesiones educativas en las que participarán renombrados expertos de todos los rincones del mundo, además de encuentros con otras sociedades para discutir sobre la prác-tica médica. La presentación de Abstracts subió un 30%, así que este encuentra será la platafor-ma para presentar los más recientes avances e investigaciones en temas como cáncer de pul-món, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de mama, tumores gastrointestinales y cáncer de ovario, entre muchos otros. También habrá tiempo para analizar las implicaciones del cáncer en Europa en otros niveles, como el social y el económico.Información: http://www.esmo.org/events/vienna-2012-congress.html

> OCTUBRE

5CHICAGO (ESTADOS UNIDOS)11th International Kidney Cancer Symposium11 Simposio Internacional de Cáncer de Riñón Reuniendo en un solo lugar a representantes de los laboratorios y centros más importantes que trabajan investigando sobre el carcinoma de célu-las renales, este simposio busca convertirse en un foto para el intercambio de ideas e información que permita continuar delineando las tendencias futuras de investigación y tratamiento. Entre sus objetivos está discutir la genética molecular y la biología de los cánceres renales para aumentar los efectos de la terapia personalizada frente a este tumor y evaluar la creciente bibliografía de temas sobre el carcinoma en temas clínicos, mo-leculares, genéticos y biológicos, entre muchos otros. El encuentro, que está dirigido a oncólogos, urólogos, científicos e investigadores sobre cán-ceres renales, tendrá una duración de dos días. Información: http://registeruo.niu.edu/iebms/wbe/wbe_p1_main.aspx?oc=40&cc=WBE4012358

10WEST LAFAyETTE (ESTADOS UNIDOS)3rd International Symposium on Breast Cancer Prevention: Models for Breast Cancer Prevention from Innovationto ActionTercer Simposio Internacional de Prevención del Cáncer de MamaLa meta de este simposio es involucrar a diferen-tes actores, como médicos, abogados e inves-tigadores, en torno a la prevención del cáncer de mama. Entre los temas a discutir están los modelos biológicos, nanotecnología, bancos de tejidos, políticas de salud pública y estrategias de comunicación en torno a esta enfermedad. Al final del encuentro se espera que el cáncer de mama sea reconocido como una enfermedad de salud pública para que los diferentes gobier-nos del mundo empiecen a generar políticas para una prevención más efectiva y duradera. El encuentro termina el 12 de octubre.Información: http://www.purdue.edu/breast-cancer/index.html

20ÁMSTERDAM (HOLANDA)20 United European Gastroenterology WeekVigésima Semana Europea de la GastroenterologíaEste encuentro, que cumple 20 años, será la oportunidad de analizar qué tanto se ha avan-zado desde la primera reunión y hacia dónde va la investigación y la práctica actualmente. Se harán resúmenes editoriales de los principales avances de los últimos 20 años, mientras que líderes investigadores describirán que creen que pasará en el futuro en sus respectivos cam-pos. La organización considera que estas discu-siones serán un abrebocas de los temas que se manejarán durante los próximos 20 años. Entre los temas especiales que se tratarán está el rol del cuidado multidisciplinario, los efectos de la obesidad y el alcohol sobre las enfermedades gastrointestinales y el papel cada vez más im-portante de los gastroenterólogos dentro de la oncología. El encuentró finalizará el 24 de octubre.Información: http://uegw2012.uege.eu/

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