Infecciones Virales

INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATIA

Virus

Inmunogenos Parásitos intracelulares Capacidad de replicación Respuesta celular y humoral Factores de virulencia: Modulan respuesta

inmunitaria, división cel. y apoptosis

Ciclo de replicación viralVirus libre1. Adsorción (tropismo) Se unen

a moléculas normales de la superficie celular (receptores):CD4 (VIH), CD21 (EBV),ICAM-1 (rinovirus)

2. Descubrimiento

3. Replicación y transcripción (alternativamente integración en DNA del huesped)

4. Ensamblaje viral

Fisiopatología de las infecciones víricas Producen enfermedad por varios mecanismos: Interfieren con la síntesis proteica celular

Muerte celular (virus citopáticos)

Síntesis de proteínas virales. Infección latente (virus no citopáticos) pueden

reactivarse cuando huésped pierde su inmunocompetencia

Inmortalización de células infectadas da lugar a tumores

Cursos de la Infección Viral

1. Infección aguda seguida de aclaramiento ej. virus del sarampión

2. Infección aguda seguida de infección latente ej. HV

3. Infección aguda seguida de infección persistente HIV HCV

Inmunidad frente a Virus

La respuesta inmune innata y adaptativa tiene la finalidad de:La respuesta inmune innata y adaptativa tiene la finalidad de: Bloquear la infección celularBloquear la infección celular Eliminar las células infectadasEliminar las células infectadas

Defensa inmune Virus libre: antes de penetrar en la célula o al salir de ella.

Neutralizado y fagocitado Virus intracelular: inaccesible a anticuerpos y fagocitos sólo

vulnerable por CTL.

Inmunidad natural frente a virus

Citocinas: Interferón y Interferón y TNF Otras: IL-12, IL-6, TGF-

,IL-15

Células: NK Macrófagos DC PMNs

Inmunidad innata

Interferón tipo I y 1. Resistencia transitoria de las

células inhibe replicación viral2. Activación de genes que

expresan proteínas antivirales3. Incremento de expresión de

MHCI y MHCIIActivación de células NK- Se activan frente a células

infectadas por virus y las lisan- Mecanismo de activación ligado a

alteraciones en la expresión de moléculas de histocompatibilidad en las células infectadas.

- Reacción antígeno independienteVía alternativa del complemento

Interferones tipo I

• Interferón-Interferón-αα y y ββ::• Producido por las células infectadasProducido por las células infectadas

• Se unen a receptor común de superficie celularSe unen a receptor común de superficie celular

• Induce la transcripción de diferentes genes que inician la Induce la transcripción de diferentes genes que inician la

producción de proteínas del huésped que:producción de proteínas del huésped que:1.1. promueven un estado de resistencia a la infección viralpromueven un estado de resistencia a la infección viral

• Endoribonucleasa: Degrada RNA viralEndoribonucleasa: Degrada RNA viral

• P1 kinasa: Inhibe la replicación viralP1 kinasa: Inhibe la replicación viral

2. 2. Aumenta la respuesta inmune frente Aumenta la respuesta inmune frente a virusa virus

• Aumentan la expresión de moléculas de clase I del MCHAumentan la expresión de moléculas de clase I del MCH• Activan a las células NK para matar células infectadas por virus Activan a las células NK para matar células infectadas por virus • Influye en la diferenciación de células DC Influye en la diferenciación de células DC

Inmunidad innata Inmunidad innata frente a virusfrente a virus

DC IL-12DC IL-12

NK interferon tipo II NK interferon tipo II (IFN(IFN))

Respuesta Th1Respuesta Th1

Células citotóxicas (NK)Células citotóxicas (NK)

• con capacidad para matar líneas celulares tumorales in con capacidad para matar líneas celulares tumorales in

vitro.vitro.

• Sin necesidad de activación o inmunización Sin necesidad de activación o inmunización previa.previa.

• Los mecanismos líticos son los mismos que los de los CTL Los mecanismos líticos son los mismos que los de los CTL

FasL y exocitosis de perforinas y granzimas.FasL y exocitosis de perforinas y granzimas.

• Matan en las fases iniciales de la infección.Matan en las fases iniciales de la infección.• Virus, patógenos intracelulares.Virus, patógenos intracelulares.

• Las células NK:Las células NK:

• Contienen algunas infecciones virales hasta el Contienen algunas infecciones virales hasta el

desarrollo de linfocitos T citotóxicos especificas de desarrollo de linfocitos T citotóxicos especificas de

antígenoantígeno

• Intervienen en el Control de infecciones intracelulares: Intervienen en el Control de infecciones intracelulares:

Listeria, Toxoplasma, leishmaniaListeria, Toxoplasma, leishmania

Expresión de clase I y lisis por Expresión de clase I y lisis por células NKcélulas NK

• Todas las células nucleadas expresan Todas las células nucleadas expresan normalmente moléculas de clase I del normalmente moléculas de clase I del

MCHMCH• Pueden no expresar moléculas en:Pueden no expresar moléculas en:

• Infección intracelularInfección intracelular• Transformación neoplásicaTransformación neoplásica• Células anormalesCélulas anormales

Muerte de la célula dianaMuerte de la célula diana

Inmunidad específica frente a virus

1.- Mecanismos Humorales. Primordial en fases tempranas

Neutralización Opsonización

2.- Mecanismos Celulares. CD4: producción de citocinas, expansión

clonal y diferenciación de células B, mantenimiento de CD8.

CD8: killing: mecanismo secretor mediación de receptores

(Fas)

Mecanismos de respuesta específicaMecanismos de respuesta específica

Frente a Partícula Viral: AnticuerposFrente a Partícula Viral: AnticuerposNeutralizar Infección (IgG, IgM, IgA)Neutralizar Infección (IgG, IgM, IgA)Aglutinación Viral (IgM)Aglutinación Viral (IgM)Activación de la fagocitosis (IgG)Activación de la fagocitosis (IgG)

Frente a Célula Infectada: CitotoxicidadFrente a Célula Infectada: CitotoxicidadMediados por Células (CD8+)Mediados por Células (CD8+)Mediada por Anticuerpos y células (ADCC)Mediada por Anticuerpos y células (ADCC)Mediada por anticuerpos y complemento (Vía Clásica)Mediada por anticuerpos y complemento (Vía Clásica)

La importancia de cada mecanismo varia con el tipo de virusLa importancia de cada mecanismo varia con el tipo de virus La IgA es importante en la gripe.La IgA es importante en la gripe.IgG en paperas y sarampión. IgG en paperas y sarampión. Los CTL importantes en todas aunque no eliminan infección por Los CTL importantes en todas aunque no eliminan infección por HIVHIV

Mecanismos HumoralesMecanismos Humorales

Producción de Producción de anticuerpos anticuerpos timodependiente y timodependiente y neutralización de neutralización de virionesviriones

Respuestas específicasRespuestas específicas

Combinación de respuestas humorales y Combinación de respuestas humorales y celularescelulares

• Anticuerpos NeutralizantesAnticuerpos Neutralizantes• Se unen a las proteínas de la envolturaSe unen a las proteínas de la envoltura• Impiden la unión a las células dianasImpiden la unión a las células dianas• IgA puede neutralizar virus que penetrenIgA puede neutralizar virus que penetren por vía respiratoria o digestivapor vía respiratoria o digestiva

• Anticuerpos OpsonizantesAnticuerpos Opsonizantes• Eliminación por los fagocitosEliminación por los fagocitos

• Activación del ComplementoActivación del Complemento• Fagocitosis y lisis de las partículas viralesFagocitosis y lisis de las partículas virales

• Los virus que se encuentran en el Los virus que se encuentran en el interior de las células son inaccesibles interior de las células son inaccesibles a los anticuerpos pero son detectables a los anticuerpos pero son detectables por linfocitos CD8 por linfocitos CD8

Es difícil transferir inmunidad a Es difícil transferir inmunidad a animales mediante anticuerpos animales mediante anticuerpos purificados es necesario tranferir CTLspurificados es necesario tranferir CTLs

• La capacidad neutralizante varía muchoLa capacidad neutralizante varía mucho

• Los linfocitos T CD8 citotóxicos son el Los linfocitos T CD8 citotóxicos son el mecanismo principalmecanismo principal

• Las células CD8 CTLLas células CD8 CTL• Reconocen antígenos virales Reconocen antígenos virales citosólicos asociados a moléculas citosólicos asociados a moléculas de clase Ide clase I• Requiere la producción de Requiere la producción de citoquinas por los linfocitos T CD4+citoquinas por los linfocitos T CD4+

• Lisis de las células infectadasLisis de las células infectadas• Producción de citoquinas con Producción de citoquinas con actividad interferón (IFNactividad interferón (IFN))

3. Evasión de los mecanismos inmunes 1.- Variación antigénica. Ej Virus de la Gripe, HIV, HCV 1.- Variación antigénica. Ej Virus de la Gripe, HIV, HCV

generación de variantes menos inmunogénicas.generación de variantes menos inmunogénicas.Eluden resistencia a la inmunidad por infecciones previasEluden resistencia a la inmunidad por infecciones previas

2.- Supresión de respuestas inmunes. 2.- Supresión de respuestas inmunes. Infectan y destruyen Infectan y destruyen células inmunocompetentescélulas inmunocompetentes

Infección por HIV, SIV, FIVInfección por HIV, SIV, FIV HIV: Inmunodeficiencia por depleción de células CD4HIV: Inmunodeficiencia por depleción de células CD4 EBV: Citocina vírica IL-10 (CSIF)EBV: Citocina vírica IL-10 (CSIF) Mimetismo molecular Mimetismo molecular

.- Protección de células infectadas.- Protección de células infectadasInhibición de apoptosis espontáneaInhibición de apoptosis espontánea

Asociación con transformación tumoralAsociación con transformación tumoral Inhibición de expresión de Inhibición de expresión de antígenos virales enantígenos virales en

moléculas de MHC clase Imoléculas de MHC clase IAdenovirus, Herpes simple, CMVAdenovirus, Herpes simple, CMV

Resistencia a la muerte por CTLResistencia a la muerte por CTL Inhibición de apoptosis de células infectadas IAPInhibición de apoptosis de células infectadas IAPEstado de infección latenteEstado de infección latente

Herpes simplex, VVZ, EBVHerpes simplex, VVZ, EBVRetrovirus endógenos ERVRetrovirus endógenos ERV

4. Respuesta inmune frente a virus y mecanismos fisiopatológicos

Infección por virus no citopáticosInfección por virus no citopáticos Los CTL producen la lesión tisularLos CTL producen la lesión tisular

Hepatitis por virus BHepatitis por virus B Formación de complejos inmunesFormación de complejos inmunes

Vasculitis sistémica por HerpesvirusVasculitis sistémica por Herpesvirus Secuencias similares a las propiasSecuencias similares a las propias

Mimetismo molecularMimetismo molecular AutoinmunidadAutoinmunidad

Virus de la influenza

Características clínicas

Cel. Afectadas Patología cel. Inducida por infección. Respuestas inmunitarias a Ag V. inducen

lesiones adicionales Efectos inmunopaticos. Efectos Directos : Viropaticos.

Consideraciones generales

Infección respiratoria

Ocurre en brotes epidémicos(meses invernales).

> la gravedad en extremos de la vida

Virología

V. con cubierta , RNA, proteínas estructurales.

Tipos: A, B y C. Proteínas principalesProteína Ubicación Función

Hemaglutinina Cubierta Ligando para receptores celulares

Neuraminidasa Cubierta Degrada el receptor cel.

Matriz proteica Interna Estabilizacion la estructuuraviral

M2 Cubierta Poro de protones

Polimerasa Interna Replica el genoma del RNA

Nucleoproteína Interna Estabiliza el RNA en el virion.

NS1 No estructural Inhibe la síntesis de proteínas cel., bloque al interfieran.

A: infecta humanos como animales Causa principal de influenza pandemica. V. recombinantes. Variación antigénica ( Mutaciones).

B: no tiene reservorio animal. variación antigénica limitada.

C: solo un serotipo.

Características clínicas

Fiebre Tos Mialgia Cefalea Malestar general

DX

Cultivo del virus de la secreción nasofaringea

Anticuerpos monoclonares marcados con fluroseína

Tx y vacunas Amantadina y rimantadina detienen la

replicación viral Desarrollada a partir de un huevo

inactivado con B propiolactona Induce protección contra la influencia

grave y ligera

Virus sincicial respiratorio Infecciones respiratorias en niños y adultos

Invierno y lluvia

Complicación:neumonía y bronquiolitis

Virologia RNA una sola cadena Un serotipo

Patogenia Las IgG de la madre que traspasa barrera

placentaria da inmunidad IgE mas frecuente durante la infección La gravedad de la bronquilitis depende de

las celulas cebadas

Características clínicas Frecuente de 4 a 24 meses de edad Bronquiolitis Dx :cultivo tisular de celulas descamadas

del arbol bronauial mediante anticuerpos monoclonales

Tx: ribavirina

Virus del sarampión La infección deprime la inmunidad celular Diseminación vía respiratoria La complicación es la panencefalitis

esclerosante subaguda (presente depsues de la aguda)

Virologia RNA de una sola cadena y 3 proteínas Miembro del genero Morbillivirus, familia

Paromyxovirodae El virus se transmite por secreciones

respiratorias, predominantemente por exposición aerosoles, pero también por gotitas grandes

El virus invade al epitelio respiratorio, se disemina por el torrente sanguíneo al sistema reticuloendotelial (tejido linfoide)

A partir del cual infecta a todos los tipos de leucocitos, se establece infección en la piel, aparato respiratorio y otros órganos

Manifestación clinica Periodo de incubación de 9 a 11 d,

aparecen eventos ya descritos Rash macupapular aparece el día 14 Pródromo respiratorio de 2 a 4 días:

Malestar, tos coriza, conjuntivitis con lagrimeo, secreción nasal, fiebre creciente

Luego aparecen manchas de Koplik, las cuales desaparecen

Rash se prolonga a todo el cuerpo, en 2 a 4 días comienza a desaparecer, la piel se torna pardusca y se descama

Fiebre desaparece al 4º o 5º día, todo el proceso dura unos 10 días

Prevención Vacuna de virus

atenuados 95% de efectividad

Virus de la rabia Género Lysssavirus: VIRUS DE LA RABIA.

VIRUS DE LA RABIA

Glicoproteína G

Proteína M

Nucleoproteína

Polimerasas:Proteínas L y NS

ENVUELTA

NUCLEOCÁPSIDE

VIRUS DE LA RABIAPATOGENIA

MordeduraInhalación,

transplantes, inoculación

Músculo estriado

Nervios periféricos/SNC

Cerebro

Piel de cuello y cabeza, glándulas salivales, retina, córnea…..

FASE

PRODRÓMICA

FASENEUROLÓGICA

Cuadro clinico Fase de incubación:

Larga y variable (60 d-1a). Fase prodrómica (2-10 d):

Inespecífica (fiebre, malestar, cefalea, dolor o parestesia en el lugar de la mordedura…..).

Fase neurológica (2-7 d):

Hiperactividad motora y agitación.Desorientación, agresividad, diplopia y parálisis.Hidrofobia

Coma (0-14 d). Muerte

Dx DIRECTO Premorten:

Muestra: biopsia piel (nuca), saliva o impronta corneal. Detección Ag (IFD) Cultivo. RT-PCR (LCR y saliva)

Postmortem: Muestra: biopsia cerebral.

Detección Ag (IFD). Estudio histopatológico (cuerpos de Negri) Cultivo. RT-PCR

Epidemiologia Población con riesgo:

Personas mordidas por animales rabiosos.

Veterinarios y cuidadores de animales. Habitantes países sin programa de

vacunación de animales.

No tratamiento específico. Profilaxis pre/post-exposición:

“Cualquier individuo expuesto a la saliva o tejido cerebral (mordedura, contaminación de herida abierta o mucosa) de animal sospechoso”.

Medidas profilácticas:1. Tratamiento local de la herida: lavado e instilación con

suero antirrábico.2. Vacuna (VCDH) + inmunización pasiva.3. 4 dosis en los días 3, 7, 14 y 28 tras la exposición.

Prevención Control eficaz de animales:

Urbanos: Vacunación (domésticos). Control de los callejeros.

Salvajes: ¿vacunas orales en cebos?

Profilaxis general: Vacuna ( VCDH). Personal profesionalmente expuesto y viajeros a

zonas de rabia endémica

Hepatitis b Incubación larga (80 y 180 días)

Grupos de riesgo jóvenes y adultos

Contagio: vía parenteral, vía sexual, congénito

49

Genoma del VHB Proteína de nucleocápside o

“core” (HbcAg)

Envoltura glucoproteíca (HbsAg)

DNA polimerasa con actividad de transcriptasa reversa.

Proteína de la región X (HBx), disregulaión de la replicación hepatocitaria

50

VHB

HEPATITIS CRÓNICA ( portadores de virus en replicación activa, fuente de infección).

Hepatocarcinoma. Ac. IgG neutralizan VHB.

Infeccionaguda

Enfe. subclinica

Hepatitis aguda

Portador asintomatico

Infeccion persistente

Hepatitis cronica

recuperación

Hepatitisfulminante

muerte

recuperacion

cirrosis

Carcinoma hepatico muerte

52

Fases de la infección

Proliferativa: DNA episómica – viriones completos.

HBsAg – HBcAg+ MHC I activan LCD8+ Destrucción de hepatocitos.

Integración: DNA se incorpora al genoma del huésped

Cuadro clinico Primeros síntomas digestivos Cefalea intensa Fiebre perdida de peso Acolia Dolor en hipocondrio derecho 20% cursan sin ictericia

Hepatitis B aguda

Hepatitis B cronica

Vacunación Hepatitis B: IM recién nacidos y lactantes,

deltoides en niños y adultos.

Primera dosis al nacer, refuerzo a los 2 y 6 meses. Y en jóvenes 12 años

Hepatitis C : no hay vacunas

Preguntas El virus de la influenza ataca mayor en los extremos de la

vida: cierto ó falso El Tx de la influenza es amantadina y rimatadina: cierto o

falso La complicación del sarampio mas frecuente es la

panencefalitis esclerosante subaguda: cierto o falso

La rpofilaxis mas efectiva para la rabia es la vacunación VCDH: cierto o falso

En el panel viral para hepatitis b cuando ya esta vacunado la persona va aparecer el HBsAG: cierto o falso

Que tipo de inmunidad se presenta frente a una infección por Virus.A) Celular y humoralB) solo CelularC) solo HumoralD) ninguna de las anteriores La variación antigénica es una evasión de los mecanismos

inmunes. Cierto o falso Factores de virulencia modulan la respuesta inmunitaria, división

cel. y apoptosis. Cierto o Falso En la inmunidad celular que tipo de linfocito es el principal en una

infección por virus. CD8 (citotóxicos) Ejemplo de infección latente por virus . Virus del Herpes