Mutatii genetice

  • View
    44

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

mutatii

Transcript

  • MUTATIILE SI MUTATIILE SI PROCESUL PROCESUL

    REPARATOR AL REPARATOR AL ADNADN

    AsistAsist. Univ. Dr. . Univ. Dr. FlorinaFlorina RaicuRaicu

    Copyright Florina Raicu 2009

    UMF Carol DavilaFacultatea de Medicina Generala

    Catedra de Genetica

  • Mutatii. Generalitati. Mutatii. Generalitati. MUTATII PATOLOGICEMUTATII PATOLOGICEoo mutatii aparute la nivelul ADN nuclearmutatii aparute la nivelul ADN nuclear

    oo Genomice:Genomice: altereaza numarul de cromozomi altereaza numarul de cromozomi din celula (anuploidii, poliploidii)din celula (anuploidii, poliploidii)

    oo Cromozomale:Cromozomale: altereaza structura altereaza structura individuala a cromozomilorindividuala a cromozomilor

    oo Genice:Genice: altereaza structura geneloraltereaza structura genelor

    oo mutatii aparute la nivelul ADN mitocondrialmutatii aparute la nivelul ADN mitocondrial

    POLIMORFISME ADNPOLIMORFISME ADNRepetitii in tandemRepetitii in tandem

    oo SNPsSNPsoo VNTR: microsateliti (STR) si minisatelitiVNTR: microsateliti (STR) si minisateliti

    Repetitii inalt repetitive dispersateRepetitii inalt repetitive dispersateoo Repetitii SINE si LINE Repetitii SINE si LINE oo Elemente genetice mobile Elemente genetice mobile --retrotranspozoniretrotranspozoni

    VARIANTE VARIANTE ALE ALE

    SECVENTEI SECVENTEI ADNADN

    Hemofilia A

    Diabet tip I

  • MUTATIILEMUTATIILEDefinitieDefinitie::MutatiaMutatia reprezintareprezinta o o alterarealterare sausau modificaremodificare aparutaaparuta la la nivelulnivelul materialuluimaterialului genetic.genetic.

    MutatiaMutatia apareapare in:in: celulelecelulele linieiliniei germinalegerminale -- se se poatepoate transmitetransmite ereditarereditar celulelecelulele somaticesomatice -- nunu transmitetransmite ereditarereditar..

    MutatiileMutatiile aparapar in: in: regiuniregiuni codificatoarecodificatoare ale ale genelorgenelor regiuniregiuni necodificatoarenecodificatoare: : regiuniregiuni reglatoriireglatorii sisi situsurisitusuri de splicing de splicing conservateconservate

    EfecteEfecte ale ale mutatiilormutatiilor la la nivelnivelproteicproteic::

    oo SinonimeSinonime ((silentioasesilentioase / / neutreneutre): ): nunu producproduc alterarialterari

    oo NonNon--sinonimesinonime: :

    EfecteleEfectele mutatiilormutatiilor asupraasuprastructuriistructurii ADN ADN ::

    oo SubstitutiiSubstitutii

    oo DeletiiDeletii

    oo InsertiiInsertii expansiuniexpansiuni de de tripletetriplete duplicatiiduplicatii

    tranzitiitranzitii transversiitransversii

    missensemissense nonnon--sense sense frameshiftframeshift

  • TIPURI DE MUTATIITIPURI DE MUTATII

    SubstitutiiSubstitutii::

    tranzitiitranzitii transversiitransversii

  • Mutatia missense

    ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi

    Secventa de aminoacizi incorecta care poate produce o proteina nefunctionala

    Amino acid Inlocuirea unei singurenucleotide

    Baze

    azotate

    MissenseMissense

  • Mutatia nonsense

    ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi

    Codonul STOP care poate produce o proteinatruncata

    Amino acidInlocuirea unei singure

    nucleotide

    Baze

    azotate

    NonsensNonsens

  • Mutatia frameshift

    ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi

    Modificarea cadrului de citire cu o singura baza azotata poateproduce o secventa anormala de aminoacizi

    Amino acid

    Baze

    azotate

    FrameshiftFrameshift

  • DeletiiDeletii

    Mutatia cauzata de o deletie

    ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi

    Secventa de aminoacizi incorecta care poate produce o proteina nefunctionala

    Amino acidDeletia unei singure nucleotide

    Baze

    azotate

  • InsertiiInsertiiMutatia cauzata de insertie

    ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi

    Secventa de aminoacizi incorecta care poate produce o proteina nefunctionala

    Amino acid Insertia unei singurenucleotide

    Baze

    azotate

  • Mutatia cauzata de expansiunea de triplete MUTATIA DINAMICA

    ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi

    Secventa de aminoacizi incorect extinsaintroduce in proteina glutamina

    Amino acid Trinucleotide repetate(CAG)

    Baze

    azotate

    MutatiaMutatia dinamicadinamica

  • Slippage ADN Slippage ADN polimerazapolimerazaReplicare normala

    Alunecare spre inapoicauzeaza insertie

    Alunecare spre inaintecauzeaza deletie

  • DuplicatiaDuplicatia

    Cromozom

    Un fragment din ADN esteduplicat

    Boala CharcotMarie Tooth

  • CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENMUTAGEN

    FACTORI EXOGENIFACTORI EXOGENI

    RadiatiiRadiatii ionizanteionizanteRaze UVRaze UVAgentiAgenti chimicichimiciAgentiAgenti alkilantialkilantiAgentiAgenti intercalantiintercalanti

    SPECTRUL RADIATIILOR ELECTROMAGNETICESPECTRUL RADIATIILOR ELECTROMAGNETICECresteCreste lungimealungimea de de undaunda ScadeScade lungimealungimea de de undaunda

    lungimealungimea de de undaunda

    neionizantaneionizanta ionizantaionizanta

    Frecventaextrem de

    scazuta

    Radio

    microunde

    infrarosu ultraviolet Raze gamma

    Raze X

    Surse

    TIPUL DE RADIATIE

  • FACTORI ENDOGENIFACTORI ENDOGENI

    DepurinareaDepurinareaDeaminareaDeaminareaEroriErori in in replicareareplicarea ADNADNEroriErori in in recombinarearecombinarea ADNADNEseculEsecul procesuluiprocesului reparatorreparator

    CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENMUTAGEN

  • RaspunsulRaspunsul celulelorcelulelor la la alterareaalterareaADNADN

    1.1.ReparareaRepararea ADNADN

    2.2.ControlulControlul cicluluiciclului celularcelular3.3.ApoptozaApoptoza4.4.TolerareaTolerarea leziunilorleziunilor

    Repararea erorilor de imperechere Repararea erorilor de imperechere (Mismatch) (Mismatch)

    Repararea directa Repararea directa Repararea prin excizia bazelor azotate Repararea prin excizia bazelor azotate

    (BER) (BER) Repararea prin excizia nucleotidelor Repararea prin excizia nucleotidelor

    (NER)(NER) Repararea post replicatorie (prin Repararea post replicatorie (prin

    recombinare) recombinare)

    Ataxia telangiectaziaAnemia Fanconi

  • PROCES REPARATOR ADNPROCES REPARATOR ADNInainte Dupa

    Foton UV

  • I. SISTEMUL DE REPARARE AL ERORILOR DE IMPERECHEREI. SISTEMUL DE REPARARE AL ERORILOR DE IMPERECHERE(Mismatch Repair System)(Mismatch Repair System)

    SistemulSistemul de la de la organismulorganismul model model Escherichia coliEscherichia coli

    Cancer de colon Mutatii in genele omoloage

    MSH si MLH

  • DIMERUL DE TIMINA

    Radiatie UV

    Inel ciclobutanic

    II. REPARARE DIRECTAII. REPARARE DIRECTA

    FotoreactivareaFotoreactivarea ADN ADN fotoliazafotoliaza

    IndepartareaIndepartarea gruparilorgruparilor metilmetil din G din G -- enzimaenzima MTMGMTMG

  • III. REPARARE PRINIII. REPARARE PRINEXCIZIA BAZELOR (BER)EXCIZIA BAZELOR (BER)

    SuntSunt excizateexcizatebazelebazele modificatemodificate

    chimicchimic

  • IV. REPARARE PRIN IV. REPARARE PRIN EXCIZIA NUCLEOTIDELOREXCIZIA NUCLEOTIDELOR

    Xerodermapigmentosum

    SistemulSistemul de la de la organismulorganismul model model Escherichia coliEscherichia coliimplicaimplica doardoar 4 4 proteineproteine

    La La omom existaexista 25 de 25 de proteineproteine din din care 7 care 7 --XPA, XPB, XPCXPG XPA, XPB, XPCXPG --responsabileresponsabile de de XerodermaXerodermapigmentosumpigmentosum

    . . . .. . . .ExistaExista sisiReparareReparare cuplatacuplata cu cu

    transcriptiatranscriptia

  • V. REPARAREA V. REPARAREA RUPTURILOR RUPTURILOR

    BICATENARE BICATENARE Double strand break Double strand break

    (DSB)(DSB)

    ReparareaRepararea prinprinrecombinarerecombinareomoloagaomoloaga se se bazeazabazeaza pepeinformatiainformatia aflataaflata pepecromozomulcromozomul omologomolog

    ReparareaRepararea prinprinrupererupere realipirerealipire(Non(Non--homologous End homologous End Joining)Joining)

    SintezaSintezatransleziunilortransleziunilor

  • Avem o alela mutanta si o alela normala: Avem o alela mutanta si o alela normala: de ce se manifesta/ de ce nu se manifesta alela de ce se manifesta/ de ce nu se manifesta alela

    mutanta?mutanta?

    Patologie moleculara Patologie moleculara -- mecanismemecanisme

    LOSS LOSS OF OF FUNCTIONFUNCTION produsul genic prezintaprodusul genic prezintao functie redusa sau absentao functie redusa sau absenta

    GAIN GAIN OF OF FUNCTIONFUNCTION produsul are un efect pozitiv anormalprodusul are un efect pozitiv anormal

    CelCel maimai important aspect al important aspect al mutatiilormutatiilor esteeste legatlegat de de efectulefectul lorlor asupraasupraorganismuluiorganismului ::

  • LOSS LOSS OF OF FUNCTIONFUNCTION (LOF)(LOF)Caracterizeaza Caracterizeaza fenotipul recesivfenotipul recesiv

    HaploinsuficientaHaploinsuficientaMutatia reduce la jumatate cantitatea de produs normal al copieiMutatia reduce la jumatate cantitatea de produs normal al copieide alele iar acesta cantitate nu este suficienta pentru de alele iar acesta cantitate nu este suficienta pentru functionalitatea normalafunctionalitatea normala

    Efect dominant negativEfect dominant negativAlela mutata produce o proteina ce interfera cu actiunea celei Alela mutata produce o proteina ce interfera cu actiunea celei normalenormale

    GAIN GAIN OF OF FUNCTION (GOF) FUNCTION (GOF) Caracterizeaza Caracterizeaza fenotipul dominantfenotipul dominantMutatia prin castig