Mutatii genetice

  • Published on
    12-Oct-2015

  • View
    43

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

mutatii

Transcript

<ul><li><p>MUTATIILE SI MUTATIILE SI PROCESUL PROCESUL </p><p>REPARATOR AL REPARATOR AL ADNADN</p><p>AsistAsist. Univ. Dr. . Univ. Dr. FlorinaFlorina RaicuRaicu</p><p>Copyright Florina Raicu 2009</p><p>UMF Carol DavilaFacultatea de Medicina Generala</p><p>Catedra de Genetica</p></li><li><p>Mutatii. Generalitati. Mutatii. Generalitati. MUTATII PATOLOGICEMUTATII PATOLOGICEoo mutatii aparute la nivelul ADN nuclearmutatii aparute la nivelul ADN nuclear</p><p>oo Genomice:Genomice: altereaza numarul de cromozomi altereaza numarul de cromozomi din celula (anuploidii, poliploidii)din celula (anuploidii, poliploidii)</p><p>oo Cromozomale:Cromozomale: altereaza structura altereaza structura individuala a cromozomilorindividuala a cromozomilor</p><p>oo Genice:Genice: altereaza structura geneloraltereaza structura genelor</p><p>oo mutatii aparute la nivelul ADN mitocondrialmutatii aparute la nivelul ADN mitocondrial</p><p>POLIMORFISME ADNPOLIMORFISME ADNRepetitii in tandemRepetitii in tandem</p><p>oo SNPsSNPsoo VNTR: microsateliti (STR) si minisatelitiVNTR: microsateliti (STR) si minisateliti</p><p>Repetitii inalt repetitive dispersateRepetitii inalt repetitive dispersateoo Repetitii SINE si LINE Repetitii SINE si LINE oo Elemente genetice mobile Elemente genetice mobile --retrotranspozoniretrotranspozoni</p><p>VARIANTE VARIANTE ALE ALE </p><p>SECVENTEI SECVENTEI ADNADN</p><p>Hemofilia A</p><p>Diabet tip I</p></li><li><p>MUTATIILEMUTATIILEDefinitieDefinitie::MutatiaMutatia reprezintareprezinta o o alterarealterare sausau modificaremodificare aparutaaparuta la la nivelulnivelul materialuluimaterialului genetic.genetic.</p><p>MutatiaMutatia apareapare in:in: celulelecelulele linieiliniei germinalegerminale -- se se poatepoate transmitetransmite ereditarereditar celulelecelulele somaticesomatice -- nunu transmitetransmite ereditarereditar..</p><p>MutatiileMutatiile aparapar in: in: regiuniregiuni codificatoarecodificatoare ale ale genelorgenelor regiuniregiuni necodificatoarenecodificatoare: : regiuniregiuni reglatoriireglatorii sisi situsurisitusuri de splicing de splicing conservateconservate</p><p>EfecteEfecte ale ale mutatiilormutatiilor la la nivelnivelproteicproteic::</p><p>oo SinonimeSinonime ((silentioasesilentioase / / neutreneutre): ): nunu producproduc alterarialterari</p><p>oo NonNon--sinonimesinonime: : </p><p>EfecteleEfectele mutatiilormutatiilor asupraasuprastructuriistructurii ADN ADN ::</p><p>oo SubstitutiiSubstitutii</p><p>oo DeletiiDeletii</p><p>oo InsertiiInsertii expansiuniexpansiuni de de tripletetriplete duplicatiiduplicatii</p><p> tranzitiitranzitii transversiitransversii</p><p> missensemissense nonnon--sense sense frameshiftframeshift</p></li><li><p>TIPURI DE MUTATIITIPURI DE MUTATII</p><p>SubstitutiiSubstitutii::</p><p> tranzitiitranzitii transversiitransversii</p></li><li><p>Mutatia missense</p><p>ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi</p><p>Secventa de aminoacizi incorecta care poate produce o proteina nefunctionala</p><p>Amino acid Inlocuirea unei singurenucleotide</p><p>Baze</p><p>azotate</p><p>MissenseMissense</p></li><li><p>Mutatia nonsense</p><p>ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi</p><p>Codonul STOP care poate produce o proteinatruncata</p><p>Amino acidInlocuirea unei singure</p><p>nucleotide</p><p>Baze</p><p>azotate</p><p>NonsensNonsens</p></li><li><p>Mutatia frameshift</p><p>ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi</p><p>Modificarea cadrului de citire cu o singura baza azotata poateproduce o secventa anormala de aminoacizi</p><p>Amino acid</p><p>Baze</p><p>azotate</p><p>FrameshiftFrameshift</p></li><li><p>DeletiiDeletii</p><p>Mutatia cauzata de o deletie</p><p>ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi</p><p>Secventa de aminoacizi incorecta care poate produce o proteina nefunctionala</p><p>Amino acidDeletia unei singure nucleotide</p><p>Baze</p><p>azotate</p></li><li><p>InsertiiInsertiiMutatia cauzata de insertie</p><p>ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi</p><p>Secventa de aminoacizi incorecta care poate produce o proteina nefunctionala</p><p>Amino acid Insertia unei singurenucleotide</p><p>Baze</p><p>azotate</p></li><li><p>Mutatia cauzata de expansiunea de triplete MUTATIA DINAMICA</p><p>ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi</p><p>Secventa de aminoacizi incorect extinsaintroduce in proteina glutamina</p><p>Amino acid Trinucleotide repetate(CAG)</p><p>Baze</p><p>azotate</p><p>MutatiaMutatia dinamicadinamica</p></li><li><p>Slippage ADN Slippage ADN polimerazapolimerazaReplicare normala</p><p>Alunecare spre inapoicauzeaza insertie</p><p>Alunecare spre inaintecauzeaza deletie</p></li><li><p>DuplicatiaDuplicatia</p><p>Cromozom</p><p>Un fragment din ADN esteduplicat</p><p>Boala CharcotMarie Tooth</p></li><li><p>CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENMUTAGEN</p><p>FACTORI EXOGENIFACTORI EXOGENI</p><p>RadiatiiRadiatii ionizanteionizanteRaze UVRaze UVAgentiAgenti chimicichimiciAgentiAgenti alkilantialkilantiAgentiAgenti intercalantiintercalanti</p><p>SPECTRUL RADIATIILOR ELECTROMAGNETICESPECTRUL RADIATIILOR ELECTROMAGNETICECresteCreste lungimealungimea de de undaunda ScadeScade lungimealungimea de de undaunda</p><p>lungimealungimea de de undaunda</p><p>neionizantaneionizanta ionizantaionizanta</p><p>Frecventaextrem de </p><p>scazuta</p><p>Radio</p><p>microunde</p><p>infrarosu ultraviolet Raze gamma</p><p>Raze X</p><p>Surse</p><p>TIPUL DE RADIATIE</p></li><li><p>FACTORI ENDOGENIFACTORI ENDOGENI</p><p>DepurinareaDepurinareaDeaminareaDeaminareaEroriErori in in replicareareplicarea ADNADNEroriErori in in recombinarearecombinarea ADNADNEseculEsecul procesuluiprocesului reparatorreparator</p><p>CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENMUTAGEN</p></li><li><p>RaspunsulRaspunsul celulelorcelulelor la la alterareaalterareaADNADN</p><p>1.1.ReparareaRepararea ADNADN</p><p>2.2.ControlulControlul cicluluiciclului celularcelular3.3.ApoptozaApoptoza4.4.TolerareaTolerarea leziunilorleziunilor</p><p> Repararea erorilor de imperechere Repararea erorilor de imperechere (Mismatch) (Mismatch) </p><p> Repararea directa Repararea directa Repararea prin excizia bazelor azotate Repararea prin excizia bazelor azotate </p><p>(BER) (BER) Repararea prin excizia nucleotidelor Repararea prin excizia nucleotidelor </p><p>(NER)(NER) Repararea post replicatorie (prin Repararea post replicatorie (prin </p><p>recombinare) recombinare) </p><p>Ataxia telangiectaziaAnemia Fanconi</p></li><li><p>PROCES REPARATOR ADNPROCES REPARATOR ADNInainte Dupa</p><p>Foton UV</p></li><li><p>I. SISTEMUL DE REPARARE AL ERORILOR DE IMPERECHEREI. SISTEMUL DE REPARARE AL ERORILOR DE IMPERECHERE(Mismatch Repair System)(Mismatch Repair System)</p><p>SistemulSistemul de la de la organismulorganismul model model Escherichia coliEscherichia coli</p><p>Cancer de colon Mutatii in genele omoloage</p><p>MSH si MLH</p></li><li><p>DIMERUL DE TIMINA</p><p>Radiatie UV</p><p>Inel ciclobutanic</p><p>II. REPARARE DIRECTAII. REPARARE DIRECTA</p><p> FotoreactivareaFotoreactivarea ADN ADN fotoliazafotoliaza</p><p> IndepartareaIndepartarea gruparilorgruparilor metilmetil din G din G -- enzimaenzima MTMGMTMG</p></li><li><p>III. REPARARE PRINIII. REPARARE PRINEXCIZIA BAZELOR (BER)EXCIZIA BAZELOR (BER)</p><p>SuntSunt excizateexcizatebazelebazele modificatemodificate</p><p>chimicchimic</p></li><li><p>IV. REPARARE PRIN IV. REPARARE PRIN EXCIZIA NUCLEOTIDELOREXCIZIA NUCLEOTIDELOR</p><p>Xerodermapigmentosum</p><p>SistemulSistemul de la de la organismulorganismul model model Escherichia coliEscherichia coliimplicaimplica doardoar 4 4 proteineproteine</p><p>La La omom existaexista 25 de 25 de proteineproteine din din care 7 care 7 --XPA, XPB, XPCXPG XPA, XPB, XPCXPG --responsabileresponsabile de de XerodermaXerodermapigmentosumpigmentosum</p><p>. . . .. . . .ExistaExista sisiReparareReparare cuplatacuplata cu cu </p><p>transcriptiatranscriptia</p></li><li><p>V. REPARAREA V. REPARAREA RUPTURILOR RUPTURILOR </p><p>BICATENARE BICATENARE Double strand break Double strand break </p><p>(DSB)(DSB)</p><p> ReparareaRepararea prinprinrecombinarerecombinareomoloagaomoloaga se se bazeazabazeaza pepeinformatiainformatia aflataaflata pepecromozomulcromozomul omologomolog</p><p> ReparareaRepararea prinprinrupererupere realipirerealipire(Non(Non--homologous End homologous End Joining)Joining)</p><p> SintezaSintezatransleziunilortransleziunilor</p></li><li><p>Avem o alela mutanta si o alela normala: Avem o alela mutanta si o alela normala: de ce se manifesta/ de ce nu se manifesta alela de ce se manifesta/ de ce nu se manifesta alela </p><p>mutanta?mutanta?</p><p>Patologie moleculara Patologie moleculara -- mecanismemecanisme</p><p> LOSS LOSS OF OF FUNCTIONFUNCTION produsul genic prezintaprodusul genic prezintao functie redusa sau absentao functie redusa sau absenta</p><p> GAIN GAIN OF OF FUNCTIONFUNCTION produsul are un efect pozitiv anormalprodusul are un efect pozitiv anormal</p><p>CelCel maimai important aspect al important aspect al mutatiilormutatiilor esteeste legatlegat de de efectulefectul lorlor asupraasupraorganismuluiorganismului ::</p></li><li><p>LOSS LOSS OF OF FUNCTIONFUNCTION (LOF)(LOF)Caracterizeaza Caracterizeaza fenotipul recesivfenotipul recesiv</p><p>HaploinsuficientaHaploinsuficientaMutatia reduce la jumatate cantitatea de produs normal al copieiMutatia reduce la jumatate cantitatea de produs normal al copieide alele iar acesta cantitate nu este suficienta pentru de alele iar acesta cantitate nu este suficienta pentru functionalitatea normalafunctionalitatea normala</p><p>Efect dominant negativEfect dominant negativAlela mutata produce o proteina ce interfera cu actiunea celei Alela mutata produce o proteina ce interfera cu actiunea celei normalenormale</p><p>GAIN GAIN OF OF FUNCTION (GOF) FUNCTION (GOF) Caracterizeaza Caracterizeaza fenotipul dominantfenotipul dominantMutatia prin castig de functie conduce la formarea unei noi protMutatia prin castig de functie conduce la formarea unei noi proteine cu eine cu functie patologica functie patologica </p><p>Boala Hungtington</p></li><li><p>NOMENCLATURA UTILIZATA IN DESCRIEREA EFECTULUI UNEI NOMENCLATURA UTILIZATA IN DESCRIEREA EFECTULUI UNEI GENEGENE::</p><p> alelaalela nulanula / / amorfaamorfa -- alelaalela mutantamutanta nunu produce produce niciunniciun produsprodus;;</p><p> hipomorfahipomorfa alelaalela produce o produce o cantitatecantitate redusaredusa din din produsulprodusul genicgenic sausauare o are o activitateactivitate redusaredusa;;</p><p> hipermorfahipermorfa -- alelaalela produce o produce o cantitatecantitate crescutacrescuta din din produsulprodusul genicgenicsausau are o are o activitateactivitate crescutacrescuta;;</p><p> neomorfaneomorfa -- alelaalela are o are o nouanoua activitateactivitate;;</p><p> antimorfaantimorfa -- alelaalela a a careicarei activitateactivitate antagonizeazaantagonizeaza cu cu produsulprodusulnormal al normal al aleleialelei normalenormale;;</p><p>Mutatii. Generalitati. TIPURI DE MUTATIIDeletiiCAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENRaspunsul celulelor la alterarea ADN</p></li></ul>