PENGARUH PENINGKATAN KADAR KOLESTEROL TOTAL, LOW DENSITY
LIPOPROTEIN CHOLESTEROL, DAN TRIGLISERIDA (KONDISI HIPERLIPIDEMIA)
TERHADAP INSIDENSI TERJADINYA ANGINA PECTORIS PADA PENDERITA
PENYAKIT JANTUNG KORONER1. PLEASE ESTABLISH CONCEPTUAL FRAMEWORK
FOR RELATING ONE RISK FACTOR WITH CASE EVENT.
2. PLEASE EXPLAIN HOW DO YOU SELECT STRONG AND WEAK CONFOUNDING
FACTOR (LION-FOX PHENOMENON).
Menurut American Heart Association dalam Laporan Heart Disease
and Stroke Statistics (2009), faktor risiko untuk penyakit jantung
koroner dan angina pektoris yaitu: (American Heart Association,
2009) (1) Hipertensi 33,3%; (2) Kebiasaan merokok 20,8%; (3)
Kurangnya aktifitas fisik 30,8%, (4) Peningkatan kolesterol darah
(kolesterol total, kolesterol LDl, trigliserida) 31,3%; (5)
Obesitas 66,7%, dan (6) Diabetes Mellitus 130 mg/dl, kelebihan
trgliserida melebihi 200 mg/dl. Abnormalitas dari lipid plasma
dapat menyebabkan kecenderungan pada penyakit koroner,
serebrovaskular, dan pembuluh darah perifer.(Stapleton, 2010)Diet
makanan dengan lemak jenuh dan kolesterol yang tinggi, obesitas,
serta kurangnya aktifitas fisik merupakan beberapa faktor resiko
terjadinya hiperlipidemia yang telah diketahui.(Cook,
2009)Klasifikasi hiperlipidemia dapat berdasarkan atas primer yang
tidak jelas sebabnya dan sekunder yang mempunyai penyakit dasar
seperti pada sindroma nefrotik, diabetes melitus, dan
hipotiroidisme. Selain itu, hiperlipidemia dapat juga dibagi
berdasarkan profil lipid yang menonjol, seperti hiperkolesterolemi,
hipertrigliseridemi, isolated low HDL-cholesterol, dan
hiperlipidemia campuran. Bentuk yang terakhir ini yang paling
banyak ditemukan.(Perhimpunan Dokter Penyakit Dalam Indonesia,
2009)
2. AterosklerosisAterosklerosis merupakan salah satu jenis dari
arteriosklerosis yang terjadi pada arteri besar dan sedang, berupa
terbentuknya bercak seperti bubur yang terdiri dari penumpukan
lemak kolesterol pada tunika intima pembuluh darah. Keadaan ini
akan mengakibatkan terjadinya penebalan pada dinding pembuluh darah
dan hilangnya elastisitas arteri, disertai perubahan degenerasi
tunika media dan intima. Pada bagian tengah bercak terdapat
gumpalan yang mengandung lemak (lipid core). Bercak berlemak dengan
inti besar yang disebut ateroma, menonjol ke dalam lumen pembuluh
darah, dapat menyumbat aliran darah dan akhirnya menimbulkan
komplikasi yang serius.(Price, 2006)Aterosklerosis dapat menyerang
arteri pada otak, jantung, ginjal, organ vital lainnya, dan
ekstremitas. Bila aterosklerosis terjadi pada arteri yang mensuplai
darah ke otak (arteri karotis dan percabangannya) maka akan
menimbulkan stroke, dan bila terjadi pada arteri koronaria dapat
menimbulkan penyakit jantung iskemia yang dapat menyebabkan
kematian.(Di Tullio, 2008)Di Amerika Serikat dan banyak negara
barat, aterosklerosis merupakan penyebab kematian terbanyak. Hal
ini diduga berkaitan dengan perubahan pola makan dan kurangnya
olahraga. Aterosklerosis sering terjadi pada usia di atas 40 tahun,
tetapi bisa juga terjadi pada usia lebih muda. Penyakit ini
sebenarnya diawali sebagai perubahan yang tidak nyata pada pembuluh
darah pada usia anak-anak dan tanpa gejala. Sejalan dengan
bertumbuhnya umur maka baru menunjukkan manifestasi klinik pada
usia pertengahan sampai usia lanjut.(American Heart Association,
2009)Faktor risiko terjadinya aterosklerosis dibagi menjadi dua
yaitu faktor risiko mayor dan faktor risiko minor. Faktor risiko
mayor terdiri atas hiperlipidemia, hipertensi, merokok, diabetes
melitus. Sedangkan faktor risiko minor terdiri atas kurangnya gerak
fisik/olahraga yang teratur, stres emosional, pemakaian kontrasepsi
oral, hiperurisemia, obesitas, dan diet tinggi
karbohidrat.(Himbergen, 2009) Saat ini masih sulit untuk
mengidentifikasi penyebab langsung yang bertanggung jawab terhadap
inisiasi lesi ateroma dan kontribusinya terhadap pembentukan plak.
Namun telah diketahui bahwa disfungsi endotel dan kadar kolesterol
yang tinggi dalam sirkulasi, salah satunya adalah oxLDL, memainkan
peranan penting dalam proses proinflamasi yang memicu tahap awal
dalam perkembangan plak aterosklerosis.(Wallenfeldt, 2004) Apapun
penyebabnya, tahap ini ditandai oleh sebuah akumulasi lipid dalam
makrofag pada celah subendotelial sebagai sebuah konsekuensi dari
peningkatan migrasi monosit. Akumulasi sel-sel ini pada titik-titik
tertentu pada dinding arteri sedang dan kecil diperantarai oleh
kemokin dan molekul adesi yang diproduksi oleh endotel yang
rusak.(Burkhard, 2004)Setelah masuk ke dalam celah endotel, monosit
akan berdiferensiasi menjadi makrofag yang mengekspresikan reseptor
membran berupa Toll-like receptors dan Scavenger receptor yang
berpartisipasi dalam membersihkan oxLDL melalui proses pengenalan
dan fagositosis dari partikel oxLDL.(Itabe, 2011) Limfosit dapat
pula bertransmigrasi dan berakumulasi dalam dinding arteri sejak
fase awal proses ini. Komponen protein dari partikel LDL diproses
dan dipresentasikan dalam bentuk peptida oleh makrofag (dapat pula
oleh sel dendritik) kepada limfosit T dalam konteks Major
Histocompability Complex Class II (MHC-II). (Shalhoub, 2011)Ketika
proses inflamasi menjadi kronik, sel-sel otot polos akan mulai
bermigrasi dari tunika media ke dalam tunika intima pembuluh darah,
sebagai respon terhadap kemokin dan dipicu pula oleh pelepasan
Membrane Metalloproteinase (MMPs) yaitu enzim yang membantu sel
otot polos untuk merusak dan melewati lamina elastika menuju celah
subendotelial.(Louis, 2010)Sel-sel otot polos yang bermigrasi
berkontribusi pada pembentukan sel busa dan selubung fibrosa
(fibrous cap) dari ateroma. Proses ini difasilitasi oleh sitokin
berupa IFN dan TNF yang disekresi oleh sel-sel Proaterogenik Th1
dan juga IL-12 yang diseksresi oleh makrofag dan sel busa.
Selanjutnya, sel busa (foam cell) mati oleh proses apoptosis dan
meninggalkan kristal kolesterol yang tidak dapat didegradasi yang
membentuk inti lipid dari plak aterosklerosis.(Singh, 2002)
Inflamasi yang terus menerus akan menciptakan sebuah siklus dari
migrasi sel, diferensiasi dari sel-sel otot polos, produksi
kemotaktik dan mediator proinflamasi, dan kematian sell akan
menyebabkan proses remodelling dari dinding pembuluh darah dan
pembentukan lapisan baru yang disebut neointima. (Milioti,
2008)Neointima sebagai bagian dari plak aterosklerosis yang terus
terbentuk akan menciptakan lapisan yang menonjol ke lumen yang
dapat menyumbat sirkulasi darah. Jika selubung fibrosa (fibrous
cap) dari plak aterosklerosis kuat dan tebal maka plak tidak mudah
untuk ruptur sehingga disebut plak stabil (stable plaque).
(Pasterkam, 2000) Namun, jika selubung fibrosa (fibrous cap) dari
plak aterosklerosis lemah dan tipis maka plak akan mudah untuk
ruptur sehingga disebut plak tidak stabil (vurnerable plaque).
Kekuatan dan ketebalan dari selubung fibrosa ditentukan oleh
banyaknya lapisan sel yang membentuknya dan keberadaan sel-sel
proinflamasi dalam selubung tersebut. (Van der Wal, 1999)3.Angina
Pektoris
Angina pektoris adalah nyeri dada yang menyertai iskemia
miokardium. Nyeri biasanya digambarkan sebagai suatu tekanan
substernal, kadang-kadang menyebar turun ke sisi medial lengan
kiri. (Christensen, 2004) Hal ini merupakan suatu gejala klinik
yang disebabkan oleh iskemia miokard yang sementara. Ini adalah
akibat dari tidak adanya keseimbangan antara kebutuhan oksigen
miokard dan kemampuan pembuluh darah koroner menyediakan oksigen
secukupnya untuk kontraksi miokard. (Tobin, 2010)Penderita dengan
angina pektoris dapat dibagi dalam beberapa subset klinik.
Penderita dengan angina pektoris stabil, pola sakit dadanya dapat
dicetuskan kembali oleh suatu kegiatan dan oleh faktor-faktor
pencetus tertentu, dalam 30 har terakhir tidak ada perubahan dalam
hal frekuensi, lama, dan faktor-faktor pencetusnya (sakit dada
tidak lebih lama dari 15 menit).(Guthrie, 1975) Pada angina
pektoris tidak stabil, umumnya terjadi perubahan-perubahan pola
berupa meningkatnya frekuensi, parahnya dan atau lama sakitnya dan
faktor pencetusnya. Sering termasuk di sini sakit waktu istirahat,
pendeknya terjadi crescendo ke arah perburukan
gejala-gejalanya.(Yeghiazarians, 2004) Subset ketiga adalah angina
prinzmetal (variant) yang terjadi karena spasme arteri
koronaria.(Bagian Kardiologi FK UI, 2003)Faktor pencetus yang
paling banyak menyebabkan angina adalah kegiatan fisik, emosi yang
berlebihan, dan kadang-kadang sesudah makan. Semua keadaan ini
meningkatkan kebutuhan oksigen miokard dengan meningkatkan baik
denyut nadi maupun tekanan darah sistemik.(Frattaroli,
2008)Penyebab dari angina pektoris stabil biasanya adalah suatu
penyempitan arteri koronaria proksimal yang bermakna (> 75 %).
Penyempitan ini paling sering disebabkan oleh keberadaan plak
aterosklerosis pada dinding pembuluh darah yang menghalangi
lumen.(Bagian Kardiologi FK UI, 2003)Ruptur plak aterosklerotik
dianggap penyebab terpenting angina pektoris tak stabil, sehingga
tiba-tiba terjadi oklusi subtotal atau total dari arteri koronaria
yang sebelumnya mempunyai penyempitan yang minimal.(Mann, 1998)
Penutupan pembuluh darah 100% akan terjadi infark dengan elevasi
segmen ST, sedangkan bila kurang dari 100%, dan hanya menimbulkan
stenosis yang berat maka akan terjadi angina tidak stabil. (Hong,
et. al., 2004) Selain itu, terjadinya vasokontriksi juga mempunyai
peran penting pada angina pektoris. Diperkirakan adanya disfungsi
endotel dan bahan vasoaktif yang diproduksi oleh platelet berperan
dalam perubahan tonus pembuluh darah dan menyebabkan spasme.(Lewy,
1980) Spasme yang terlokalisir seperti pada angina prinzmetal juga
dapat menyebabkan angina tidak stabil. Adanya spasme seringkali
terjadi pada plak yang tidak stabil, dan mempunyai peran dalam
pembentukan trombus.(Japanese Circulation Society Joint Working
Group, 2008) ORBIS 3: CONDUCT THE CORRELATION, CAUSE-EFFECTSTUDIES,
ETC. AMONG THE VARIABLES1. Hiperlipidemia dan Aterosklerosis
Hiperlipidemia diyakini mengganggu fungsi endotel dengan
meningkatkan produksi radikal bebas oksigen. Radikal ini
menonaktifkan oksida nitrat, yaitu faktor endothelial-relaxing
utama.(Duplain, et. al., 2001) Apabila terjadi hiperlipidemia
kronis, lipoprotein tertimbun dalam lapisan intima di tempat
meningkatnya permeabilitas endotel. Pemajanan terhadap radikal
bebas dalam sel endotel dinding arteri menyebabkan terjadinya
oksidasi kolesterol LDL, yang berperan dan mempercepat timbulnya
plak ateromatosa.(Vogiatzi, 2009) Oksidasi LDL-C diperkuat oleh
kadar kolesterol HDL yang rendah, diabetes melitus, efisiensi
estrogen, hipertensi, dan adanya derivat merokok. Sebaliknya, kadar
kolesterol HDL yang tinggi bersifat protektif terhadap timbulnya
penyakit arteri koroner bila terdiri atas sedikitnya 25% kolesterol
total. (Price, 2006)Hiperkolesterolemia memicu adhesi monosit,
migrasi sel otot polos subendotel, dan penimbunan lipid dalam
makrofag dan sel-sel otot polos. Apabila terpajan dengan kolesterol
LDL yang teroksidasi (oxLDL), makrofag menjadi sel busa (foam
cell), yang beragregasi dalam tunika intima, yang terlihat secara
makroskopis sebagai bercak lemak (fatty streak).(Libby, 2006)
Akhirnya, deposisi lipid dan jaringan ikat mengubah bercak lemak
ini menjadi ateroma lemak fibrosa yang matur. Seiring dengan
berjalannya waktu, dan kadar kolesterol yang tidak tertangani
dengan baik ateroma akan berkembang menjadi plak
aterosklerosis.(Price, 2006)2. Aterosklerosis dan Angina
PektorisRuptur plak aterosklerotik dianggap penyebab terpenting
angina pektoris tak stabil, sehingga tiba-tiba terjadi oklusi
subtotal atau total dari arteri koronaria yang sebelumnya mempunyai
penyempitan yang minimal. Dua pertiga dari pembuluh yang mengalami
ruptur sebelumnya mempunyai penyempitan 50% atau kurang, dan pada
97% pasien dengan angina tak stabil mempunyai penyempitan kurang
dari 70%.(Perhimpunan Dokter Penyakit Dalam Indonesia, 2009)
Plak aterosklerotik terdiri dari inti yang mengandung banyak
lemak dan pelindung jaringan fibrotik (fibrotic cap). Plak yang
tidak stabil terdiri dari inti yang banyak mengandung lemak dan
adanya infiltrasi sel makrofag. Biasanya ruptur terjadi pada tepi
plak yang berdekatan dengan intima yang normal atau pada bahu dari
timbunan lemak.(Gutstein, 1999) Kadang-kadang keretakan timbul pada
dinding plak yang paling lemah karena adanya enzim protease yang
dihasilkan makrofag dan secara enzimatik melemahkan dinding plak
(fibrous cap).(Setianto, 2011)Terjadinya ruptur menyebabkan
aktivasi, adhesi dan agregasi platelet dan menyebabkan aktivasi
terbentuknya trombus.46(brheart) Bila trombus menutup pembuluh
darah 100% akan terjadi infark dengan elevasi segmen ST, sedangkan
bila trombus tidak menyumbat 100%, dan hanya menimbulkan stenosis
yang berat akan terjadi angina tidak stabil.(Perhimpunan Dokter
Penyakit Dalam Indonesia, 2009)3. Hiperlipidemia dan Angina
Pektoris melalui Peran Aterosklerosis
Disfungsi endotel dan kadar kolesterol yang tinggi dalam
sirkulasi, salah satunya adalah oxLDL, memainkan peranan penting
dalam proses proinflamasi yang memicu tahap awal dalam perkembangan
plak aterosklerosis.(Li, 2005)Plak aterosklerosis yang terus
terbentuk akan menciptakan lapisan yang menonjol ke lumen yang
dapat menyumbat sirkulasi darah. Ruptur plak aterosklerotik
dianggap penyebab terpenting angina pektoris tak stabil, sehingga
tiba-tiba terjadi oklusi subtotal atau total dari arteri koronaria
yang sebelumnya mempunyai penyempitan yang minimal. (Mann, 1998)
ORBIS 4: EXPLORE THE SURROUNDING FACTORS
Hasil analisa hingga orbis ke-3, ternyata ditemukan faktor lain
dari fraksi lipid yang berpengaruh terhadap terjadinya
aterosklerosis dan angina pektoris yaitu obesitas.
Obesitas adalah merupakan kunci penting dari terjadinya
peningkatan kejadian penyakit jantung koroner (PJK). Peningkatan
berat badan dengan indeks masa tubuh lebih dari 30 kg/m2
meningkatkan risiko PJK 4 kali lipat, baik pada laki-laki ataupun
wanita.(Aryana, 2011)Pada awalnya obesitas dianggap sebagai faktor
yang memberikan kontribusi pada risiko PJK melalui faktor lain
berhubungan seperti hipertensi, dislipidemia, dan diabetes. Pada
tahun-tahun terakhir telah dapat dibuktikan bahwa distribusi
jaringan lemak berpengaruh pada tingginya risiko PJK.(Aryana,
2011)Pada penelitian sebelumnya telah didapatkan bahwa pada
obesitas sentral akan terjadi penurunan kadar adiponektin sehingga
meningkatkan kejadian PJK. Adiponektin adalah salah satu protein
spesifik yang disekresikan jaringan lemak. Adiponektin dapat
dideteksi didalam sirkulasi dan mempunyai efek protektif sebagai
antiaterogenik.(Aprahamian, 2011) Adiponektin dapat menekan
penempelan lekosit pada endotel sehingga menghambat perkembangan
aterogenesis. Adiponektin akan bekerja menghambat rangsangan dari
Tumor Necrosing Factor (TNF ) pada endotel untuk mengekspresikan
molekul adesi.(Antoniades, 2009)Selain itu, pada obesitas juga
ditemukan penurunan bioavailibilitas dari Nitric Oxide (NO). Nitric
oxide (NO) adalah vasodilator alami yang dihasilkan oleh endotel
pembuluh darah. NO telah terbukti dapat mencegah adesi monosit pada
permukaan endotel dalam proses inflamasi endotel sebagai tahap awal
fase aterosklerosis.(Bath, 1991) Selain itu, melalui penurunan
stres oksidatif NO dapat menghambat transkripsi dari MCP-1 dan
VCAM-1, yaitu protein yang memiliki peran penting dalam
menginisiasi proses inflamasi pada dinding pembuluh darah. Migrasi
dan proliferasi dari Vascular Smooth Muscle Cell (VSCM) juga
memainkan peran penting dalam proses patogenesis pembentukan plak
aterosklerosis. Migrasi dan proliferasi tersebut juga dapat
dihambat oleh NO. (Williams, 2002) ORBIS 5: CONFIRMORRE-CONSTRUCT
NEW CONCEPTUAL FRAMEWORKHasil analisa hingga orbis ke-4 menunjukkan
perlunya untuk membangun suatu kerangka konsep baru yang memuat
faktor baru yang mempengaruhi terjadinya aterosklerosis dan angina
pektoris yang ditemukan pada tahap-tahap analisa orbis sebelumnya.
Maka kerangka konsep yang telah dibangun dan dikembangkan,
yaitu:
4.PLEASE SELECT AND ELABORATE THE STUDY DESIGN OF YOUR
PREFERENCE (cross-sectional, case control, cohort, . . . .. ).
Desain penelitian ini adalah case control dimana ingin
diidentifikasi suatu faktor risiko (kondisi hiperlipidemia) dari
suatu penyakit (angina pektoris) dengan arah penyelidikan yaitu
retrospektif atau dimulai sejak awal penelitian. Pada penelitian
dengan desain case control, ketidakseimbangan karakteristik sampel
dapat mempengaruhi kesimpulan. Oleh karena itu, pada penelitian ini
akan dilakukan pencocokan (matching) antara case dan control. Dalam
penelitian case control juga harus hati-hati dalam menganalisis
confounding factor. Jika memungkinkan maka confounding factor itu
harus dieksklusikan, tetapi jika mempertimbangkan dari kondisi
keterbatasan studi ini maka peneliti tidak mengeksklusikannya.
Menurut American Heart Association dalam Laporan Heart Disease
and Stroke Statistics (2009), faktor risiko untuk penyakit jantung
koroner dan angina pectoris yaitu: (1) Hipertensi 33,3%; (2)
Kebiasaan merokok 20,8%; (3) Kurangnya aktifitas fisik 30,8%, (4)
Peningkatan kolesterol darah (kolesterol total, kolesterol LDl,
trigliserida) 31,3%; (5) Obesitas 66,7%, dan (6) Diabetes
Mellitus
